FOXF1 is required for the oncogenic properties of PAX3-FOXO1 in rhabdomyosarcoma.
FOXF1 is required for the oncogenic properties of PAX3-FOXO1 in rhabdomyosarcoma.
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FOXF 1是横纹肌肉瘤中PAX 3-FOXO 1的致癌特性所必需的。
DOI：
10.1038/s41388-021-01694-9
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Kalin TV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Milewski D;Shukla S;Gryder BE;Pradhan A;Donovan J;Sudha P;Vallabh S;Pyros A;Xu Y;Barski A;Szabo S;Turpin B;Pressey JG;Millay DP;Khan J;Kalinichenko VV;Kalin TV
PAX 3-FOXO 1融合蛋白是融合阳性横纹肌肉瘤（FP-RMS）的关键致癌驱动因子，FP-RMS是一种预后特别差的侵袭性软组织恶性肿瘤。确定PAX 3-FOXO 1的关键下游靶点将为治疗FP-RMS提供新的治疗机会。在此，我们证明了叉头盒F1（FOXF 1）转录因子是唯一的表达在FP-RMS和所需的FP-RMS肿瘤发生。PAX 3-FOXO 1直接结合FOXF 1增强子并诱导FOXF 1基因表达。CRISPR/Cas9介导的FOXF 1编码序列或FOXF 1增强子的失活抑制了FP-RMS肿瘤发生，即使在PAX 3-FOXO 1癌基因存在的情况下。FOXF 1的敲除或基因敲除诱导PAX 3-FOXO 1阳性FP-RMS的肌源性分化。FOXF 1的过度表达降低了原代人成肌细胞的肌源性分化在FP-RMS肿瘤细胞中，FOXF 1蛋白结合与FP-RMS基因签名相关的增强子附近的染色质。FOXF 1与PAX 3-FOXO 1和E-box转录因子MYOD 1和MYOG协同调控FP-RMS特异性基因表达。总而言之，FOXF 1在PAX 3-FOXO 1的下游起作用以促进FP-RMS肿瘤发生。
The PAX3-FOXO1 fusion protein is the key oncogenic driver in fusion positive rhabdomyosarcoma (FP-RMS), an aggressive soft tissue malignancy with a particularly poor prognosis. Identifying key downstream targets of PAX3-FOXO1 will provide new therapeutic opportunities for treatment of FP-RMS. Herein, we demonstrate that Forkhead Box F1 (FOXF1) transcription factor is uniquely expressed in FP-RMS and is required for FP-RMS tumorigenesis. The PAX3-FOXO1 directly binds to FOXF1 enhancers and induces FOXF1 gene expression. CRISPR/Cas9 mediated inactivation of either FOXF1 coding sequence or FOXF1 enhancers suppresses FP-RMS tumorigenesis even in the presence of PAX3-FOXO1 oncogene. Knockdown or genetic knockout of FOXF1 induces myogenic differentiation in PAX3-FOXO1-positive FP-RMS. Over-expression of FOXF1 decreases myogenic differentiation in primary human myoblasts. In FP-RMS tumor cells, FOXF1 protein binds chromatin near enhancers associated with FP-RMS gene signature. FOXF1 cooperates with PAX3-FOXO1 and E-box transcription factors MYOD1 and MYOG to regulate FP-RMS-specific gene expression. Altogether, FOXF1 functions downstream of PAX3-FOXO1 to promote FP-RMS tumorigenesis.
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