Complexity of Blocking Bivalent Protein-Protein Interactions: Development of a Highly Potent Inhibitor of the Menin-Mixed-Lineage Leukemia Interaction.
Complexity of Blocking Bivalent Protein-Protein Interactions: Development of a Highly Potent Inhibitor of the Menin-Mixed-Lineage Leukemia Interaction.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b00071
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发表时间：
2018-06-14
影响因子：
7.3
通讯作者：
Grembecka J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Borkin D;Klossowski S;Pollock J;Miao H;Linhares BM;Kempinska K;Jin Z;Purohit T;Wen B;He M;Sun D;Cierpicki T;Grembecka J
脑膜素和混合细胞性白血病1(MLL1)之间的蛋白质-蛋白质相互作用在MLL1基因易位的急性白血病和实体瘤的发生发展中起重要作用。在这里，我们报告了新一代薄荷素-MLL1抑制剂的开发，这是通过对硫代嘧啶类化合物进行基于结构的优化而确定的。这项工作得到了化合物28(MI-1481)，它显示出非常有效的抑制Menin-MLL1相互作用的作用(IC50=3.6 nM)，是迄今报道的最有效的可逆Menin-MLL1抑制剂。薄荷素-28的晶体结构显示了与Glu366的氢键和疏水相互作用，这使得28具有很强的抑制活性。化合物28在MLL白血病细胞中和在MLL白血病模型中也显示出显著的活性。因此，28是一种有价值的脑膜素-MLL1抑制剂，可用于潜在的治疗应用和关于脑膜素在癌症中作用的进一步研究。
The protein-protein interaction between menin and Mixed Lineage Leukemia 1 (MLL1) plays an important role in development of acute leukemia with translocations of the MLL1 gene and in solid tumors. Here, we report the development of a new generation of menin-MLL1 inhibitors identified by structure-based optimization of the thienopyrimidine class of compounds. This work resulted in compound 28 (MI-1481), which showed very potent inhibition of the menin-MLL1 interaction (IC50 = 3.6 nM), representing the most potent reversible menin-MLL1 inhibitor reported to date. The crystal structure of the menin-28 complex revealed a hydrogen bond with Glu366 and hydrophobic interactions, which contributed to strong inhibitory activity of 28. Compound 28 also demonstrates pronounced activity in MLL leukemia cells and in vivo in MLL leukemia models. Thus, 28 is a valuable menin-MLL1 inhibitor that can be used for potential therapeutic applications and in further studies regarding the role of menin in cancer.
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影响因子：
2.7
作者：
Krueger, A. Chris;Madigan, Darold L.;Kempf, Dale J.
通讯作者：
Kempf, Dale J.
影响因子：
50.3
作者：
Muntean AG;Tan J;Sitwala K;Huang Y;Bronstein J;Connelly JA;Basrur V;Elenitoba-Johnson KS;Hess JL
通讯作者：
Hess JL
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
4.2
作者：
Cierpicki T;Grembecka J
通讯作者：
Grembecka J