The DMD locus harbours multiple long non-coding RNAs which orchestrate and control transcription of muscle dystrophin mRNA isoforms.
The DMD locus harbours multiple long non-coding RNAs which orchestrate and control transcription of muscle dystrophin mRNA isoforms.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0045328
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Ferlini A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bovolenta M;Erriquez D;Valli E;Brioschi S;Scotton C;Neri M;Falzarano MS;Gherardi S;Fabris M;Rimessi P;Gualandi F;Perini G;Ferlini A
2.2 Mb 长的肌营养不良蛋白 (DMD) 基因是人类基因组中最大的基因，大约相当于整个人类 DNA 序列的 0.1%。该基因的突变会导致杜氏肌营养不良症和其他较轻微的 X 连锁隐性肌营养不良症。使用专为 DMD 基因座设计的定制平铺阵列，我们鉴定了多种新型长非编码 RNA (lncRNA)，包括有义和反义方向，其表达谱反映了 DMD 基因的表达谱。重要的是，这些转录本起源于内含子，并且特异性定位于细胞核，并与肌营养不良蛋白亚型一起转录或由 MyoD 诱导的肌原性分化引发。此外，它们在人类肌肉和神经元细胞中的强制异位表达导致内源性肌营养不良蛋白全长亚型的特异性和负调节，并显着下调携带肌营养不良蛋白亚型最小启动子区域的荧光素酶报告构建体的活性。与这种明显的抑制作用一致，我们发现，在肌营养不良女性携带者的肌肉样本中，lncRNA 表达水平与肌肉全长 DMD 亚型的表达水平呈负相关。总的来说，这些发现揭示了 DMD 基因座转录模式前所未有的复杂性，并揭示 DMD lncRNA 可能通过选择性靶向和下调肌营养不良蛋白启动子转录活性，有助于肌肉肌营养不良蛋白表达模式的协调和稳态。
The 2.2 Mb long dystrophin (DMD) gene, the largest gene in the human genome, corresponds to roughly 0.1% of the entire human DNA sequence. Mutations in this gene cause Duchenne muscular dystrophy and other milder X-linked, recessive dystrophinopathies. Using a custom-made tiling array, specifically designed for the DMD locus, we identified a variety of novel long non-coding RNAs (lncRNAs), both sense and antisense oriented, whose expression profiles mirror that of DMD gene. Importantly, these transcripts are intronic in origin and specifically localized to the nucleus and are transcribed contextually with dystrophin isoforms or primed by MyoD-induced myogenic differentiation. Furthermore, their forced ectopic expression in both human muscle and neuronal cells causes a specific and negative regulation of endogenous dystrophin full length isoforms and significantly down-regulate the activity of a luciferase reporter construct carrying the minimal promoter regions of the muscle dystrophin isoform. Consistent with this apparently repressive role, we found that, in muscle samples of dystrophinopathic female carriers, lncRNAs expression levels inversely correlate with those of muscle full length DMD isoforms. Overall these findings unveil an unprecedented complexity of the transcriptional pattern of the DMD locus and reveal that DMD lncRNAs may contribute to the orchestration and homeostasis of the muscle dystrophin expression pattern by either selective targeting and down-modulating the dystrophin promoter transcriptional activity.
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