A genome-editing strategy to treat β-hemoglobinopathies that recapitulates a mutation associated with a benign genetic condition.
A genome-editing strategy to treat β-hemoglobinopathies that recapitulates a mutation associated with a benign genetic condition.
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DOI：
10.1038/nm.4170
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发表时间：
2016-09
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Weiss MJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Traxler EA;Yao Y;Wang YD;Woodard KJ;Kurita R;Nakamura Y;Hughes JR;Hardison RC;Blobel GA;Li C;Weiss MJ
由HBB （β-珠蛋白）基因突变引起的疾病，主要是镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血，在出生后会出现症状，因为来自两个旁系基因HBG1和HBG2的胎儿γ-珠蛋白表达下降，而成人β-珠蛋白增加，从而将红细胞（RBC）血红蛋白从胎儿（HbF, α2γ2）转移到成人（HbA, α2β2）。当产后维持胎儿γ-珠蛋白的表达时，这些疾病得到缓解。例如，在胎儿血红蛋白的遗传性持久性（HPFH）中，一种良性遗传条件，突变减弱γ-to-β转换，导致终生高水平的HbF表达。HPFH与β-地中海贫血或SCD突变共遗传可减轻其临床表现。在这里，我们对人类血液祖细胞进行了crispr - cas9介导的基因组编辑，使一个13个核苷酸的HBG1/HBG2启动子序列发生突变，从而重现了自然发生的hpfh相关突变。编辑过的祖细胞产生的红细胞HbF水平升高，足以抑制病理性缺氧诱导的SCD红细胞形态。我们的发现确定了基因组编辑介导的β -血红蛋白病治疗的潜在DNA靶标。
Disorders resulting from HBB (β-globin) gene mutations, mainly sickle cell disease (SCD) and β-thalassemia, become symptomatic postnatally as fetal γ-globin expression from two parologous genes HBG1 and HBG2 falls and adult β-globin increases, thereby shifting red blood cell (RBC) hemoglobin from the fetal (HbF, α2γ2) to adult form (HbA, α2β2). These disorders are alleviated when postnatal expression of fetal γ-globin is maintained. For example, in hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH), a benign genetic condition, mutations attenuate γ-to-β switching, causing high-level HbF expression throughout life. Co-inheritance of HPFH with β-thalassemia or SCD mutations alleviates their clinical manifestations. Here we performed CRISPR-Cas9-mediated genome editing of human blood progenitors to mutate a 13-nucleotide HBG1/HBG2 promoter sequence, thereby recapitulating a naturally occurring HPFH-associated mutation. Edited progenitors produced RBCs with increased HbF levels that were sufficient to inhibit pathological hypoxia-induced RBC morphology of SCD. Our findings identify a potential DNA target for genome editing-mediated therapy of β–hemoglobinopathies.
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影响因子：
4.8
作者：
RONCHI, AE;BOTTARDI, S;SANTORO, C
通讯作者：
SANTORO, C
影响因子：
11.4
作者：
Tanabe, O;Katsuoka, F;Engel, JD
通讯作者：
Engel, JD
影响因子：
3.7
作者：
Kurita R;Suda N;Sudo K;Miharada K;Hiroyama T;Miyoshi H;Tani K;Nakamura Y
通讯作者：
Nakamura Y
影响因子：
3.7
作者：
Zhu XF;Zou HD;Yu YF;Sun Q;Zhao NQ
通讯作者：
Zhao NQ
DOI：
10.1111/j.1749-6632.1998.tb10460.x
发表时间：
1998-01-01
期刊：
COOLEYS ANEMIA
影响因子：
--
作者：
Forget, BG
通讯作者：
Forget, BG