In vivo structure-activity relationship studies support allosteric targeting of a dual specificity phosphatase.
In vivo structure-activity relationship studies support allosteric targeting of a dual specificity phosphatase.
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DOI：
10.1002/cbic.201402000
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发表时间：
2014-07-07
期刊：
影响因子：
3.2
通讯作者：
Tsang, Michael
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Korotchenko, Vasiliy N.;Saydmohammed, Manush;Vollmer, Laura L.;Bakan, Ahmet;Sheetz, Kyle;Debiec, Karl T.;Greene, Kristina A.;Agliori, Christine S.;Bahar, Ivet;Day, Billy W.;Vogt, Andreas;Tsang, Michael
双特异性磷酸酶6（DUSP 6）在发育期间作为成纤维细胞生长因子信号传导的反馈衰减剂起作用。体外高通量化学筛选尝试发现DUSP 6抑制剂取得了有限的成功。然而，使用斑马鱼的体内全生物体筛选鉴定出1（BCI）为DUSP 6的变构抑制剂。在这里，我们设计并合成了一组类似物来定义DUSP 6抑制的结构-活性关系（SAR）。在体内，在转基因斑马鱼的高含量分析加上基于细胞的化学互补测定确定的结构特征的1药效团的生物活性是必不可少的。DUSP超活化的体外测定证实了体内和细胞SAR的结果。结果强化了DUSPs通过变构机制可药用的概念，并说明了斑马鱼作为体内SAR分析的模型生物的实用性。
Dual specificity phosphatase 6 (DUSP6) functions as a feedback attenuator of Fibroblast Growth Factor signaling during development. In vitro high throughput chemical screening attempts to discover DUSP6 inhibitors have yielded limited success. Yet, in vivo whole organism screens using zebrafish identified 1 (BCI) as an allosteric inhibitor of DUSP6. Here we designed and synthesized a panel of analogs to define structure-activity relationship (SAR) of DUSP6 inhibition. In vivo, high-content analysis in transgenic zebrafish coupled with cell-based chemical complementation assays identified structural features of the 1 pharmacophore that were essential for biological activity. In vitro assays of DUSP hyperactivation corroborated the results from in vivo and cellular SAR. The results reinforce the notion that DUSPs are druggable through allosteric mechanisms, and illustrate the utility of zebrafish as a model organism for in vivo SAR analyses.
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Molina GA;Watkins SC;Tsang M
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