Transcription Factor CREB3L1 Regulates Endoplasmic Reticulum Stress Response Genes in the Osmotically Challenged Rat Hypothalamus.
Transcription Factor CREB3L1 Regulates Endoplasmic Reticulum Stress Response Genes in the Osmotically Challenged Rat Hypothalamus.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0124956
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Murphy D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Greenwood M;Greenwood MP;Paton JF;Murphy D
精氨酸加压素 (AVP) 在下丘脑视上核 (SON) 和室旁核 (PVN) 的大细胞神经元 (MCN) 中合成。为了应对脱水（完全缺水，DH）或盐负荷（饮用 2% 盐溶液，SL）等高渗应激，MCN 中 AVP 合成增加，从而使内质网 (ER) 中的蛋白质折叠机制负担过重。内质网应激和未折叠蛋白反应 (UPR) 是信号传导途径，可响应错误折叠/未折叠蛋白的积累而改善内质网功能。我们询问 DH 和 SL 大鼠的 SON 和 PVN 中是否激活了 ER 应激反应。我们观察到 DH 和 SL 大鼠的 SON 和 PVN 中免疫球蛋白重链结合蛋白 (BiP)、激活转录因子 4 (Atf4)、C/EBP 同源蛋白 (Chop) 和 cAMP 反应元件结合蛋白 3 样 1 (Creb3l1) 的 mRNA 表达增加。尽管我们发现 X 盒结合蛋白 1 (Xbp1) 的剪接模式没有变化，但在 DH 和 SL 大鼠中观察到未剪接形式的 Xbp1 (Xbp1U) 水平增加。 CREB3L1是一种新型的内质网应激诱导剂，已被证明可以被内质网应激激活，从而调节靶基因的表达。我们之前已经证明CREB3L1是AVP基因的转录调节因子；然而，CREB3L1 在 MCN 中对 ER 应激反应的作用尚未得到研究。在这里，我们使用慢病毒载体在大鼠 SON 中引入 CREB3L1 (CREB3L1DN) 的显性失活形式。 SON 中 CREB3L1DN 的表达降低了 Chop 和 Xbp1U mRNA 水平，但不降低 BiP 和 Atf4 转录本表达。因此，CREB3L1 被认为是渗透压刺激的 SON 中 ER 应激反应的转录介质。
Arginine vasopressin (AVP) is synthesised in magnocellular neurons (MCNs) of supraoptic nucleus (SON) and paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus. In response to the hyperosmotic stressors of dehydration (complete fluid deprivation, DH) or salt loading (drinking 2% salt solution, SL), AVP synthesis increases in MCNs, which over-burdens the protein folding machinery in the endoplasmic reticulum (ER). ER stress and the unfolded protein response (UPR) are signaling pathways that improve ER function in response to the accumulation of misfold/unfold protein. We asked whether an ER stress response was activated in the SON and PVN of DH and SL rats. We observed increased mRNA expression for the immunoglobulin heavy chain binding protein (BiP), activating transcription factor 4 (Atf4), C/EBP-homologous protein (Chop), and cAMP responsive element binding protein 3 like 1 (Creb3l1) in both SON and PVN of DH and SL rats. Although we found no changes in the splicing pattern of X box-binding protein 1 (Xbp1), an increase in the level of the unspliced form of Xbp1 (Xbp1U) was observed in DH and SL rats. CREB3L1, a novel ER stress inducer, has been shown to be activated by ER stress to regulate the expression of target genes. We have previously shown that CREB3L1 is a transcriptional regulator of the AVP gene; however, a role for CREB3L1 in the response to ER stress has yet to be investigated in MCNs. Here, we used lentiviral vectors to introduce a dominant negative form of CREB3L1 (CREB3L1DN) in the rat SON. Expression of CREB3L1DN in the SON decreased Chop and Xbp1U mRNA levels, but not BiP and Atf4 transcript expression. CREB3L1 is thus implicated as a transcriptional mediator of the ER stress response in the osmotically stimulated SON.
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