LRP6 mediates cAMP generation by G protein-coupled receptors through regulating the membrane targeting of Gα(s).
LRP6 mediates cAMP generation by G protein-coupled receptors through regulating the membrane targeting of Gα(s).
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DOI：
10.1126/scisignal.2001464
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发表时间：
2011-03-15
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cao X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wan M;Li J;Herbst K;Zhang J;Yu B;Wu X;Qiu T;Lei W;Lindvall C;Williams BO;Ma H;Zhang F;Cao X
配体与某些异三聚鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白）偶联受体（GPCR）结合，通过 G 蛋白 αs 亚基刺激环单磷酸腺苷（cAMP）的快速合成，从而激活腺苷酸环化酶（AC）。我们发现跨膜受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 6 (LRP6)（Wnt 蛋白的共同受体）与 Gαsβγ 异三聚体结合，敲低 LRP6 会减弱各种 GPCR 的 cAMP 产生，包括甲状旁腺激素受体 1 (PTH1R)。 LRP6的敲低破坏了Gαs在质膜上的定位，导致Gαs与PTH1R的偶联程度降低，并抑制cAMP的产生和响应PTH的cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）的激活。 PKA 磷酸化 LRP6，从而增强 Gαs 与 LRP6 的结合、其在质膜上的定位以及响应 PTH 的 cAMP 的产生。通过监测 cAMP 动力学，在 LRP6 在 PKA 位点被敲低或突变的单细胞中观察到 PTH 依赖性 cAMP 产生减少。因此，我们认为，Gαs 与 LRP6 的结合是建立用于生成 cAMP 的功能性 GPCR-Gαs-AC 信号通路所必需的，为当前的 GPCR-cAMP 范式提供了额外的调节组件。
Ligand binding to certain heterotrimeric guanine nucleotide–binding protein (G protein)–coupled receptors (GPCRs) stimulates the rapid synthesis of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) through the G protein αs subunit, which activates adenylyl cyclase (AC). We found that the transmembrane receptor low-density lipoprotein receptor–related protein 6 (LRP6), a co-receptor for Wnt proteins, bound to the Gαsβγ heterotrimer and that knockdown of LRP6 attenuated cAMP production by various GPCRs, including parathyroid hormone receptor 1 (PTH1R). Knockdown of LRP6 disrupted the localization of Gαs to the plasma membrane, which led to a decrease in the extent of coupling of Gαs to PTH1R and inhibited the production of cAMP and the activation of cAMP-dependent protein kinase (PKA) in response to PTH. PKA phosphorylated LRP6, which enhanced the binding of Gαs to LRP6, its localization to the plasma membrane, and the production of cAMP in response to PTH. Decreased PTH-dependent cAMP production was observed in single cells in which LRP6 was knocked down or mutated at the PKA site by monitoring the cAMP kinetics. Thus, we suggest that the binding of Gαs to LRP6 is required to establish a functional GPCR-Gαs-AC signaling pathway for the production of cAMP, providing an additional regulatory component to the current GPCR-cAMP paradigm.
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