Graft-versus-host disease is independent of innate signaling pathways triggered by pathogens in host hematopoietic cells.
Graft-versus-host disease is independent of innate signaling pathways triggered by pathogens in host hematopoietic cells.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1002965
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发表时间：
2011-01-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Shlomchik WD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li H;Matte-Martone C;Tan HS;Venkatesan S;McNiff J;Demetris AJ;Jain D;Lakkis F;Rothstein D;Shlomchik WD
移植物抗宿主病 (GVHD) 是由抗原呈递细胞 (APC) 引发的，抗原呈递细胞 (APC) 会引发同种异体反应性供体 T 细胞。在抗病原体反应中，携带抗原的 APC 通过模式识别受体 (PRR)（包括 TLR）接收信号，TLR 诱导共刺激分子的表达和炎症细胞因子的产生，从而塑造适应性 T 细胞反应。然而，在同种异体干细胞移植（alloSCT）中，没有特定的病原体，同种异体抗原普遍存在，并且诱导APC成熟的信号尚不清楚。为了研究 GVHD 中的 APC 激活，我们在绝对需要宿主 APC 的模型中使用了造血细胞在 APC 成熟关键途径中存在遗传缺陷的受体小鼠。引人注目的是，无论宿主 APC 是野生型还是 MyD88、TRIF 缺陷或 MyD88 和 TRIF 缺陷，CD8 和 CD4 介导的 GVHD 都是相似的，这排除了 TLR 和 IL-1β（炎性体激活的关键产物）的重要作用。当APC为MyD88/TRIF−/−且T细胞产生IFN-γ不需要宿主IL-12时，Th1分化如果有增强的话。当 APC 缺乏 I 型 IFN 受体时，GVHD 也完好无损，I 型 IFN 受体会放大诱导 I 型 IFN 的 APC 激活途径。因此，在 GVHD 中，当抗病原体 T 细胞反应的关键途径受损时，同种异体反应性 T 细胞就会被激活。
Graft-versus-host disease (GVHD) is initiated by antigen-presenting cells (APCs) that prime alloreactive donor T cells. In anti-pathogen responses antigen-bearing APCs receive signals though pattern-recognition receptors (PRRs), including TLRs, which induce the expression of costimulatory molecules and production of inflammatory cytokines, which mold the adaptive T cell response. However, in allogeneic stem cell transplantation (alloSCT), there is no specific pathogen, alloantigen is ubiquitous and signals that induce APC maturation are undefined. To investigate APC activation in GVHD, we used recipient mice with hematopoietic cells genetically deficient in pathways critical for APC maturation in models in which host APCs are absolutely required. Strikingly, CD8 and CD4-mediated GVHD were similar whether host APCs were wild type or deficient in MyD88, TRIF or MyD88 and TRIF, which excludes essential roles for TLRs and IL-1β, the key product of inflammasome activation. Th1 differentiation was if anything augmented when APCs were MyD88/TRIF−/− and T cell production of IFN-γ did not require host IL-12. GVHD was also intact when APCs lacked the type I IFN receptor, which amplifies APC activation pathways that induce type I IFNs. Thus in GVHD alloreactive T cells can be activated when pathways critical for anti-pathogen T cell responses are impaired.
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通讯作者：
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Shlomchik MJ