Cryo-EM structure of the human Kv3.1 channel reveals gating control by the cytoplasmic T1 domain.
Cryo-EM structure of the human Kv3.1 channel reveals gating control by the cytoplasmic T1 domain.
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DOI：
10.1038/s41467-022-29594-w
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发表时间：
2022-07-15
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kv3 通道具有独特的门控动力学，专为快速尖峰神经元的快速复极化而设计。由于 KCNC1 基因的遗传变异而导致的这一过程的故障会导致严重的癫痫病，但不寻常的门控特性的结构决定因素仍然难以捉摸。在这里，我们展示了人类 Kv3.1a 通道的冷冻电子显微镜结构，揭示了细胞质四聚化结构域 T1 的独特排列，它促进与 C 端轴突靶向基序和门控机制关键组件的相互作用。 S1/S2 连接体和转塔结构域之间的额外相互作用增强了电压传感器和孔结构域之间的界面。在分子动力学模拟、电生理学和突变分析的支持下，我们确定了 S4/S5 连接子中的几个残基，这些残基影响门控动力学以及孔侧 S6T 螺旋中 T1 的 α6 和 R449 中的酸性残基之间的静电相互作用。这些发现提供了对门控控制和疾病机制的见解，并可能指导针对 Kv3 通道的药物设计策略。在这里，Chi 等人。报告了人类 Kv3.1a 通道的冷冻电镜结构，揭示了细胞质 T1 结构域的独特排列，它允许与 C 端轴突靶向基序和门控机制的关键组件相互作用。这些发现为了解 Kv3 通道中先前未知的域间相互作用的功能相关性提供了见解，并可能指导新药物的设计。
Kv3 channels have distinctive gating kinetics tailored for rapid repolarization in fast-spiking neurons. Malfunction of this process due to genetic variants in the KCNC1 gene causes severe epileptic disorders, yet the structural determinants for the unusual gating properties remain elusive. Here, we present cryo-electron microscopy structures of the human Kv3.1a channel, revealing a unique arrangement of the cytoplasmic tetramerization domain T1 which facilitates interactions with C-terminal axonal targeting motif and key components of the gating machinery. Additional interactions between S1/S2 linker and turret domain strengthen the interface between voltage sensor and pore domain. Supported by molecular dynamics simulations, electrophysiological and mutational analyses, we identify several residues in the S4/S5 linker which influence the gating kinetics and an electrostatic interaction between acidic residues in α6 of T1 and R449 in the pore-flanking S6T helices. These findings provide insights into gating control and disease mechanisms and may guide strategies for the design of pharmaceutical drugs targeting Kv3 channels. Here, Chi et al. report cryo-EM structures of the human Kv3.1a channel, revealing a unique arrangement of the cytoplasmic T1 domain, which allows the interactions with the C-terminal axonal targeting motif and key components of the gating machinery. These findings provide insights into the functional relevance of previously unknown interdomain interactions in Kv3 channels and may guide the design of new pharmaceutical drugs.
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影响因子：
5.6
作者：
Barros F;Domínguez P;de la Peña P
通讯作者：
de la Peña P
DOI：
10.1085/jgp.200509288
发表时间：
2005-07
期刊：
The Journal of general physiology
影响因子：
--
作者：
Wang G;Shahidullah M;Rocha CA;Strang C;Pfaffinger PJ;Covarrubias M
通讯作者：
Covarrubias M
影响因子：
64.8
作者：
Jumper J;Evans R;Pritzel A;Green T;Figurnov M;Ronneberger O;Tunyasuvunakool K;Bates R;Žídek A;Potapenko A;Bridgland A;Meyer C;Kohl SAA;Ballard AJ;Cowie A;Romera-Paredes B;Nikolov S;Jain R;Adler J;Back T;Petersen S;Reiman D;Clancy E;Zielinski M;Steinegger M;Pacholska M;Berghammer T;Bodenstein S;Silver D;Vinyals O;Senior AW;Kavukcuoglu K;Kohli P;Hassabis D
通讯作者：
Hassabis D
影响因子：
4.8
作者：
Ju, M;Stevens, L;Wray, D
通讯作者：
Wray, D
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K