Depolarizing chloride gradient in developing cochlear nucleus neurons: Underlying mechanism and implication for calcium signaling
Depolarizing chloride gradient in developing cochlear nucleus neurons: Underlying mechanism and implication for calcium signaling
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发育中耳蜗核神经元的去极化氯梯度：钙信号传导的潜在机制和意义
DOI：
10.1016/j.neuroscience.2013.12.050
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.3
通讯作者：
Milenkovic
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Reinert;Nerlich;Rübsamen;Milenkovic
氯离子稳态的精确调控至关重要地决定了抑制性递质GABA和甘氨酸的作用，从而赋予神经元甚至离散的神经元隔室对相同递质的不同生理反应。在哺乳动物中，GABAA/甘氨酸受体介导的信号在出生后早期从去极化到超极化，这是由于氯离子稳态系统成熟的延迟。虽然次级活性，即K+-Cl -膨化共转运体KCC2的活性，使GABA/甘氨酸在迟食啮齿类动物的听觉脑干核中超极化，但导致Cl -在各自神经元中初始去极化的机制尚不清楚。在这里，我们使用革兰霉素穿孔贴片记录、无创Cl -和Ca2+成像和免疫组织化学来鉴定在沙鼠耳蜗核球形丛状细胞出生后早期发挥GABA/甘氨酸去极化作用的Cl -装载转运体。我们的数据表明，在出生后3-5天，1Na+:1K+:2Cl -共转运蛋白1 （NKCC1）是负责GABA/甘氨酸去极化作用的主要Cl -装载物（P3-5）。细胞外GABA/muscimol通过R-、L-和t型通道引发钙信号，这依赖于布美他胺和[Na+]e敏感的Cl -积累。通过P5和P15之间的nkcc1下调和kcc2介导的Cl -挤压的机制，在出生后第二周形成了“成人样”的低细胞内Cl -浓度。
Precise regulation of the chloride homeostasis crucially determines the action of inhibitory transmitters GABA and glycine and thereby endows neurons or even discrete neuronal compartments with distinct physiological responses to the same transmitters. In mammals, the signaling mediated by GABAA/glycine receptors shifts during early postnatal life from depolarization to hyperpolarization, due to delayed maturation of the chloride homeostasis system. While the activity of the secondary active, K+-Cl−-extruding cotransporter KCC2, renders GABA/glycine hyperpolarizing in auditory brainstem nuclei of altricial rodents, the mechanisms contributing to the initially depolarizing transmembrane gradient for Cl−in respective neurons remained unknown. Here we used gramicidin-perforated patch recordings, non-invasive Cl−and Ca2+imaging, and immunohistochemistry to identify the Cl−-loading transporter that renders depolarizing effects of GABA/glycine in early postnatal life of spherical bushy cells in the cochlear nucleus of gerbil. Our data identify the 1Na+:1K+:2Cl−cotransporter 1 (NKCC1) as the major Cl−-loader responsible for depolarizing action of GABA/glycine at postnatal days 3–5 (P3–5). Extracellular GABA/muscimol elicited calcium signaling through R-, L-, and T-type channels, which was dependent on bumetanide- and [Na+]e-sensitive Cl−accumulation. The “adult like”, low intracellular Cl−concentration is established during the second postnatal week, through a mechanism engaging the NKCC1-down regulation between P5 and P15 and ongoing KCC2-mediated Cl−-extrusion.
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