Competitive binding of a benzimidazole to the histone-binding pocket of the Pygo PHD finger.
Competitive binding of a benzimidazole to the histone-binding pocket of the Pygo PHD finger.
复制标题
DOI：
10.1021/cb500585s
复制
发表时间：
2014-12-19
影响因子：
4
通讯作者：
Bienz, Mariann
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Miller, Thomas C. R.;Rutherford, Trevor J.;Birchall, Kristian;Chugh, Jasveen;Fiedler, Marc;Bienz, Mariann
Pygo-BCL9复合物是一种染色质读取器，促进β-连环蛋白介导的肿瘤发生，因此成为癌症的潜在治疗靶点。它的功能依赖于Pygo 's PHD指的两个配体结合面，在BCL9 HD1结构域的帮助下，这些配体结合面锚定在赖氨酸4 （H3K4me）甲基化的组蛋白H3尾部。在这里，我们报告了第一次使用基于片段的核磁共振筛选来识别通过博士手指阻断蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。这导致了一组苯并噻唑的发现，这些苯并噻唑与从PHD-HD1界面发出的裂缝结合，由x射线晶体学定义。此外，我们发现了一种苯并咪唑，它停靠在H3K4me特异性口袋中，取代了PHD手指上的天然H3K4me肽。我们的研究证明了Pygo-BCL9复合物的可配体性，并揭示了一种特殊的支架，可作为未来开发肿瘤发生先导抑制剂的模板。
The Pygo-BCL9 complex is a chromatin reader, facilitating β-catenin-mediated oncogenesis, and is thus emerging as a potential therapeutic target for cancer. Its function relies on two ligand-binding surfaces of Pygo’s PHD finger that anchor the histone H3 tail methylated at lysine 4 (H3K4me) with assistance from the BCL9 HD1 domain. Here, we report the first use of fragment-based screening by NMR to identify small molecules that block protein–protein interactions by a PHD finger. This led to the discovery of a set of benzothiazoles that bind to a cleft emanating from the PHD–HD1 interface, as defined by X-ray crystallography. Furthermore, we discovered a benzimidazole that docks into the H3K4me specificity pocket and displaces the native H3K4me peptide from the PHD finger. Our study demonstrates the ligandability of the Pygo–BCL9 complex and uncovers a privileged scaffold as a template for future development of lead inhibitors of oncogenesis.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.7
作者：
Miller, Thomas C. R.;Mieszczanek, Juliusz;Jose Sanchez-Barrena, Maria;Rutherford, Trevor J.;Fiedler, Marc;Bienz, Mariann
通讯作者：
Bienz, Mariann
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
10.5
作者：
Brembeck, FH;Schwarz-Romond, T;Birchmeier, W
通讯作者：
Birchmeier, W
影响因子：
2.7
作者：
Dalvit, C;Fogliatto, G;Stockman, B
通讯作者：
Stockman, B
Pygo2 通过促进组蛋白 H3 K4 甲基化来扩增乳腺祖细胞
DOI：
10.1083/jcb.200810133
发表时间：
2009-06-01
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Gu B;Sun P;Yuan Y;Moraes RC;Li A;Teng A;Agrawal A;Rhéaume C;Bilanchone V;Veltmaat JM;Takemaru K;Millar S;Lee EY;Lewis MT;Li B;Dai X
通讯作者：
Dai X