The therapeutic potential of D-Serine in reducing expression of the cytopathic genotoxin colibactin
The therapeutic potential of D-Serine in reducing expression of the cytopathic genotoxin colibactin
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D-丝氨酸在减少细胞病变基因毒素大肠杆菌表达方面的治疗潜力
DOI：
10.1101/2022.03.08.483572
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hallam J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hallam J
一些主要属于B2系统群的大肠杆菌含有pksisland，这是一个54kb的基因组岛，编码一种名为colibactin的遗传毒性化合物的生物合成基因。在真核细胞中，Colibactin可以引起DNA损伤、细胞周期停滞和染色体不稳定。此外，结节蛋白的产生与结直肠癌的发生有关。在这项研究中，我们展示了D-丝氨酸对两株结肠素产生菌CFT073和Nissle 1917中pksis基因表达的抑制作用，并确定了其对宿主细胞的细胞病变效应的影响。为了研究D-丝氨酸抑制作用的特异性，我们还利用RT-qPCR检测了一组蛋白来源的L氨基酸和相应的D-对映体对eclbB转录的调节能力。一些D-氨基酸显示出抑制clbB表达的能力，其中D-丝氨酸的抑制活性最强(在CFT073中是3.81倍，在Nissle 1917中是3.80倍)，因此，我们对D-丝氨酸进行了额外的实验。为了研究细胞效应，我们研究了D-丝氨酸抑制粘连蛋白是否可以减少pks+菌株感染HeLa细胞时通常观察到的细胞病变反应。在感染D-丝氨酸的细胞中，γ-H_2AX(DNA双链断裂的标志)水平降低了2.75倍。此外，在感染过程中暴露PKS+E.Colito D-Serine可减少细胞衰老，这种作用在感染后72小时即可观察到。最近的一项研究发现，人与人之间存在着一种关联。Coliand CRC，强调了开发Colibactin靶向治疗药物的必要性。在这里，我们发现D-丝氨酸可以减少粘连蛋白的表达，并抑制下游细胞的细胞病变，从而阐明了其预防粘连蛋白相关疾病的治疗潜力。
Some Escherichia colistrains belonging mainly to the B2 phylogroup harbour thepksisland, a 54 kb genomic island encoding the biosynthesis genes for a genotoxic compound named colibactin. In eukaryotic cells, colibactin can induce DNA damage, cell cycle arrest and chromosomal instability. Moreover, production of colibactin has been implicated in the development of colorectal cancer. In this study, we demonstrate the inhibitory effect of D-Serine on the expression of thepksisland in two colibactin-producing strains, CFT073 and Nissle 1917, and determine the implications for cytopathic effects on host cells. To investigate the specificity of the inhibitory effect of D-Serine, we also tested a comprehensive panel of proteinogenic L-amino acids and corresponding D-enantiomers for their ability to modulateclbBtranscription using RT-qPCR. Several D-amino acids exhibited the ability to inhibit expression ofclbB, with D-Serine exerting the strongest repressing activity (3.81-fold in CFT073; 3.80-fold in Nissle 1917) and thus, we focussed additional experiments on D-Serine. To investigate the cellular effect, we investigated if repression of colibactin by D-Serine could reduce the cytopathic responses normally observed during infection of HeLa cells withpks+strains. Levels of γ-H2AX (a marker of DNA double strand breaks) were reduced 2.75-fold in cells infected with D-Serine treatment. Moreover, exposure ofpks+E. colito D-Serine during infection caused a reduction in cellular senescence that was observable at 72 h post infection. The recent finding of an association betweenpks-carrying commensalE. coliand CRC, highlights the necessity for the development of colibactin targeting therapeutics. Here we show that D-Serine can reduce expression of colibactin, and inhibit downstream cellular cytopathy, illuminating its therapeutic potential to prevent colibactin-associated disease.
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