Antitumor‐Wirkstoffe: Entwicklung hochpotenter glycosidischer Duocarmycin‐Analoga für eine selektive Krebstherapie
Antitumor‐Wirkstoffe: Entwicklung hochpotenter glycosidischer Duocarmycin‐Analoga für eine selektive Krebstherapie
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抗肿瘤 Wirkstoffe：Entwicklung hochpoter glycosidischer Duocarmycin-Analoga für eine selektive Krebstherapie
DOI：
10.1002/ange.200600936
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发表时间：
2006
影响因子：
--
通讯作者：
Ingrid Schuberth
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
L. Tietze;F. Major;Ingrid Schuberth
多卡霉素SA从链霉菌DO-113分离，并在10 pm时具有IC 50值（Krebszelllinie L1210）;[11]用于生物合成螺环丙基环己二烯酮系统的生物合成可通过与游离酚羟基基团的结合原位进行。[12]在未溶解的前药（+）-2a中，酚羟基组与半乳糖苷结合，因此不会发生螺环化。前药可通过酶促降解获得第二次韦尔登（+）-3次，然后再通过酶促降解获得第二次结合（+）-4次（方案1）。Die N，N-Dimethylaminoethoxy indolcarbonsäure-Komponente [13] beechkt努尔die Einlagerung der Verbindung in die kleine Furche der DNA，sondern erhöht auch die Wasserlöslichkeit aufgrund der Möglichkeit zur Salzbildung. Als Ausgangsverbindung für die Synthese der Prodrugs 2 und der seco-Drugs 3 wurde der racemische苄醚5 verwendet，der nach literaturbekannten Methoden einfach zugänglich ist. [9c[14] Für die Synthese nonaqueomerreiner glycosidischer Prodrugs sowie enantiomerreiner Toxine wares erforderlich，5 in enantiomerreiner Form zuohalten.通过对映体试剂的Salzbildung和Derivatisierung进行外消旋体分离的经典方法可用于5种游离氨基酸的测定;在手性固定相（Chiralpak IA）上进行高效制备性HPLC分析。[15]通过Röntgenstrukturanalysis bestimmt用3，5-Dibrombenzoesäure对（+）-5的绝对构型进行了推导。[16个]
Duocarmycin SA wurde aus Streptomyces DO-113 isoliert und hat einen IC50-Wert von 10 pm (Krebszelllinie L1210);[11] das für die biologische Wirkung erforderliche Spirocyclopropylcyclohexadienon-System kann sich in situ aus der entsprechenden seco-Verbindung mit einer freien phenolischen Hydroxygruppe bilden.[12] In dem von uns entwickelten Prodrug (+)-2a ist die phenolische Hydroxygruppe als Galactosid geschützt, sodass keine Spirocyclisierung erfolgen kann. Das Prodrug kann jedoch einfach durch enzymatische Umsetzung in die entsprechende seco-Verbindung (+)-3 überführt werden, die dann zur zytotoxischen Verbindung (+)-4 weiterreagiert (Schema 1). Die N, N-Dimethylaminoethoxyindolcarbonsäure-Komponente [13] bewirkt nicht nur die Einlagerung der Verbindung in die kleine Furche der DNA, sondern erhöht auch die Wasserlöslichkeit aufgrund der Möglichkeit zur Salzbildung. Als Ausgangsverbindung für die Synthese der Prodrugs 2 und der seco-Drugs 3 wurde der racemische Benzylether 5 verwendet, der nach literaturbekannten Methoden einfach zugänglich ist.[9c, 14] Für die Synthese diastereomerenreiner glycosidischer Prodrugs sowie enantiomerenreiner Toxine war es erforderlich, 5 in enantiomerenreiner Form zu erhalten. Die klassischen Methoden der Racematspaltung durch Salzbildung und Derivatisierung mit enantiomerenreinen Reagentien waren wegen der Empfindlichkeit des entsprechenden freien Amins von 5 nicht erfolgreich; dagegen gelang eine effiziente präparative HPLC-Trennung an einer Säule mit chiraler stationärer Phase (Chiralpak IA).[15] Die absolute Konfiguration von (+)-5 wurde nach Derivatisierung mit 3, 5-Dibrombenzoesäure durch Röntgenstrukturanalyse bestimmt.[16]
影响因子：
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作者：
Sebastian Dziadek;Alexandra Hobel;E. Schmitt;H. Kunz
通讯作者：
Sebastian Dziadek;Alexandra Hobel;E. Schmitt;H. Kunz