Survivin loss in thymocytes triggers p53-mediated growth arrest and p53-independent cell death.
Survivin loss in thymocytes triggers p53-mediated growth arrest and p53-independent cell death.
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DOI：
10.1084/jem.20032092
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发表时间：
2004-02-02
影响因子：
15.3
通讯作者：
Mak, TW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Okada, H;Bakal, C;Shahinian, A;Elia, A;Wakeham, A;Suh, WK;Duncan, GS;Ciofani, M;Rottapel, R;Zúñiga-Pflücker, JC;Mak, TW
由于生存素缺失的胚胎在早期胚胎阶段死亡，生存素在胸腺细胞发育中的作用尚不清楚。我们已经研究了仅在T细胞系中缺失生存素基因的作用，并在这里显示，生存素的缺失阻断了从CD 4 − CD 8 −双阴性（DN）胸腺细胞向CD 4 + CD 8+双阳性细胞的转变。尽管前T细胞受体信号通路在存活素缺陷的胸腺细胞中是完整的，但细胞不能对其信号作出反应。在增殖刺激，循环生存素缺陷型DN细胞表现出细胞周期停滞，纺锤体形成缺陷，并增加细胞死亡。引人注目的是，生存素的缺失激活了肿瘤抑制因子p53。然而，生存素缺乏引起的发育缺陷不能通过p53失活或Bcl-2的引入来挽救。这些证据表明，发育中的胸腺细胞依赖于生存素的细胞保护功能，这种功能与细胞增殖密切相关，但不依赖于p53和Bcl-2。因此，生存素在早期胸腺细胞发育中起着关键作用。
Because survivin-null embryos die at an early embryonic stage, the role of survivin in thymocyte development is unknown. We have investigated the role by deleting the survivin gene only in the T lineage and show here that loss of survivin blocks the transition from CD4− CD8− double negative (DN) thymocytes to CD4+ CD8+ double positive cells. Although the pre–T cell receptor signaling pathway is intact in survivin-deficient thymocytes, the cells cannot respond to its signals. In response to proliferative stimuli, cycling survivin-deficient DN cells exhibit cell cycle arrest, a spindle formation defect, and increased cell death. Strikingly, loss of survivin activates the tumor suppressor p53. However, the developmental defects caused by survivin deficiency cannot be rescued by p53 inactivation or introduction of Bcl-2. These lines of evidence indicate that developing thymocytes depend on the cytoprotective function of survivin and that this function is tightly coupled to cell proliferation but independent of p53 and Bcl-2. Thus, survivin plays a critical role in early thymocyte development.
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