Lysophosphatidic acid induces migration of human lung-resident mesenchymal stem cells through the β-catenin pathway.
Lysophosphatidic acid induces migration of human lung-resident mesenchymal stem cells through the β-catenin pathway.
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DOI：
10.1002/stem.1171
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发表时间：
2012-09
期刊：
影响因子：
5.2
通讯作者：
Lama, Vibha N.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Badri, Linda;Lama, Vibha N.
间充质干细胞（MSC）已被证明存在于人类成人器官中。然而，这些内源性 MSC 在其起源组织内的迁移机制尚不清楚。在这里，我们研究了人类成人肺驻留间充质祖细胞的迁移。我们证明，生物活性脂质溶血磷脂酸 (LPA) 通过涉及 LPA1 诱导的 β-连环蛋白激活的信号通路，在人肺驻留间充质干细胞 (LR-MSC) 的迁移中发挥着主要作用。从人肺同种异体移植物和硬皮病患者肺中分离的 LR-MSC 在体外表现出对 LPA 的强烈迁移反应。此外，LPA 水平与支气管肺泡灌洗液 (BAL) 中的 LR-MSC 数量相关，证明了 LPA 在成人肺中的体内活性。 LR-MSC 的迁移是通过 LPA1 受体连接介导的，LPA1 沉默显着消除了 LR-MSC 对 LPA 以及人 BAL 的迁移反应。 LPA 处理 LR-MSCs 诱导 PKC 介导的糖原合成酶激酶 3β (GSK3β) 磷酸化，从而导致 β-连环蛋白在细胞质积聚和核转位。 TCF/LEF 双荧光素酶基因报告基因测定表明 LPA 处理后转录活性显着增加。 β-连环蛋白 siRNA 转染消除了 LPA 存在下 LR-MSC 迁移和报告基因活性的增加，这表明 β-连环蛋白在介导 LPA 诱导的 LR-MSC 迁移中至关重要。这些数据描绘了一种新的信号传导途径，通过该途径，G蛋白偶联受体与生物学相关的脂质介质的连接诱导人类组织驻留的间充质祖细胞的迁移。
Mesenchymal stem cells (MSC) have been demonstrated to reside in human adult organs. However, mechanisms of migration of these endogenous MSCs within their tissue of origin are not well understood. Here, we investigate migration of human adult lung-resident mesenchymal progenitor cells. We demonstrate that bioactive lipid lysophosphatidic acid (LPA) plays a principal role in the migration of human lung-resident mesenchymal stem cells (LR-MSCs) through a signaling pathway involving LPA1 induced β-catenin activation. LR-MSCs isolated from human lung allografts and lungs of patients with scleroderma demonstrated a robust migratory response to LPA in vitro. Furthermore, LPA levels correlated with LR-MSC numbers in bronchoalveolar lavage (BAL), providing demonstration of the in vivo activity of LPA in human adult lungs. Migration of LR-MSCs was mediated via LPA1 receptor ligation and LPA1 silencing significantly abrogated the migratory response of LR-MSCs to LPA as well as human BAL. LPA treatment of LR-MSCs induced PKC-mediated glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) phosphorylation, with resulting cytoplasmic accumulation and nuclear translocation of β-catenin. TCF/LEF dual luciferase gene reporter assay demonstrated a significant increase in transcriptional activity after LPA treatment. LR-MSC migration and increase in reporter gene activity in the presence of LPA was abolished by transfection with β-catenin siRNA demonstrating that β-catenin is critical in mediating LPA-induced LR-MSC migration. These data delineate a novel signaling pathway through which ligation of a G protein coupled receptor by a biologically relevant lipid mediator induces migration of human tissue-resident mesenchymal progenitors.
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10.1164/rccm.201002-0279oc
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Denton, Christopher P.