Small noncoding differentially methylated copy-number variants, including lncRNA genes, cause a lethal lung developmental disorder.
Small noncoding differentially methylated copy-number variants, including lncRNA genes, cause a lethal lung developmental disorder.
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DOI：
10.1101/gr.141887.112
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发表时间：
2013-01
期刊：
影响因子：
7
通讯作者：
Stankiewicz P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Szafranski P;Dharmadhikari AV;Brosens E;Gurha P;Kolodziejska KE;Zhishuo O;Dittwald P;Majewski T;Mohan KN;Chen B;Person RE;Tibboel D;de Klein A;Pinner J;Chopra M;Malcolm G;Peters G;Arbuckle S;Guiang SF 3rd;Hustead VA;Jessurun J;Hirsch R;Witte DP;Maystadt I;Sebire N;Fisher R;Langston C;Sen P;Stankiewicz P
人类基因组中大量的非编码序列被转录。长链非编码RNA（lncRNA）构成了非蛋白质编码转录本的重要组成部分;然而，它们的功能仍然是个谜。我们证明，在16q24.1的一个小的非编码差异甲基化区域的缺失，包括lncRNA基因，导致致命的肺发育障碍，肺泡毛细血管发育不良与肺静脉错位（ACD/MPV），与父母的原产地的影响。我们确定重叠缺失FOXF 1上游250 kb的9例ACD/MPV，从头出现特异性的母系遗传染色体和删除肺特异性lncRNA基因。这些缺失定义了一个远距离的顺式调控区，除了lncRNA基因外，该区域还含有一个差异甲基化的CpG岛，根据该CpG岛的甲基化状态结合GLI 2，并与FOXF 1启动子物理相互作用并上调FOXF 1启动子。我们认为肺转录的16q24.1 lncRNA可能有助于GLI 2和其他转录因子对FOXF 1的长距离调节。干扰的lncRNA介导的染色质相互作用，一般来说，可能是负责的位置效应现象，并可能导致许多人类发育障碍。
An unanticipated and tremendous amount of the noncoding sequence of the human genome is transcribed. Long noncoding RNAs (lncRNAs) constitute a significant fraction of non-protein-coding transcripts; however, their functions remain enigmatic. We demonstrate that deletions of a small noncoding differentially methylated region at 16q24.1, including lncRNA genes, cause a lethal lung developmental disorder, alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins (ACD/MPV), with parent-of-origin effects. We identify overlapping deletions 250 kb upstream of FOXF1 in nine patients with ACD/MPV that arose de novo specifically on the maternally inherited chromosome and delete lung-specific lncRNA genes. These deletions define a distant cis-regulatory region that harbors, besides lncRNA genes, also a differentially methylated CpG island, binds GLI2 depending on the methylation status of this CpG island, and physically interacts with and up-regulates the FOXF1 promoter. We suggest that lung-transcribed 16q24.1 lncRNAs may contribute to long-range regulation of FOXF1 by GLI2 and other transcription factors. Perturbation of lncRNA-mediated chromatin interactions may, in general, be responsible for position effect phenomena and potentially cause many disorders of human development.
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