Jak1 Integrates Cytokine Sensing to Regulate Hematopoietic Stem Cell Function and Stress Hematopoiesis.
Jak1 Integrates Cytokine Sensing to Regulate Hematopoietic Stem Cell Function and Stress Hematopoiesis.
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DOI：
10.1016/j.stem.2017.08.011
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发表时间：
2017-10-05
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Levine RL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kleppe M;Spitzer MH;Li S;Hill CE;Dong L;Papalexi E;De Groote S;Bowman RL;Keller M;Koppikar P;Rapaport FT;Teruya-Feldstein J;Gandara J;Mason CE;Nolan GP;Levine RL
JAK1 是促炎细胞因子信号传导的关键效应子，在免疫功能中发挥重要作用，而异常的 JAK1 活性与免疫和肿瘤疾病有关。 JAK1 在造血过程中，特别是在造血干细胞 (HSC) 中的具体功能尚未明确描述。在这里，我们发现 HSC 中条件性 Jak1 缺失会降低其自我更新并显着改变体内淋巴/骨髓分化。 Jak1缺陷的HSC在体内表现出竞争力下降，并且无法在骨髓抑制的情况下挽救造血功能。它们表现出更多的静止状态，无法响应造血应激而进入细胞周期，以及细胞因子感应显着减少，包括对 I 型干扰素和 IL-3 的反应。此外，Jak1 缺失并不能通过表达组成型活性 Jak2 等位基因来完全挽救。总之，这些数据强调了 Jak1 在 HSC 稳态和应激反应中的重要作用。选择性 JAK1 抑制已成为治疗自身免疫性疾病和血液疾病的潜在策略。 Levine 及其同事表明，Jak1 在正常和恶性 HSC 中整合多种细胞因子信号，以调节其自我更新和静止，进一步强调了 Jak1 抑制的潜在治疗益处和风险。
JAK1 is a critical effector of pro-inflammatory cytokine signaling and plays important roles in immune function, while abnormal JAK1 activity has been linked to immunological and neoplastic diseases. Specific functions of JAK1 in the context of hematopoiesis, and specifically within hematopoietic stem cells (HSCs), have not clearly been delineated. Here, we show that conditional Jak1 loss in HSCs reduces their self-renewal and markedly alters lymphoid/myeloid differentiation in vivo. Jak1-deficient HSCs exhibit decreased competitiveness in vivo and are unable to rescue hematopoiesis in the setting of myelo-suppression. They exhibit increased quiescence, an inability to enter the cell cycle in response to hematopoietic stress, and a marked reduction in cytokine sensing, including in response to type I interferons and IL-3. Moreover, Jak1 loss is not fully rescued by expression of a constitutively active Jak2 allele. Together, these data highlight an essential role for Jak1 in HSC homeostasis and stress responses. Selective JAK1 inhibition has emerged as a potential strategy for treating autoimmune and hematological diseases. Levine and colleagues show that Jak1 integrates multiple cytokine signals in normal and malignant HSCs to regulate their self-renewal and quiescence, highlighting further potential therapeutic benefits and risks of Jak1 inhibition.
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影响因子：
--
作者：
Jatiani SS;Baker SJ;Silverman LR;Reddy EP
通讯作者：
Reddy EP
影响因子：
3.7
作者：
Finck, Rachel;Simonds, Erin F.;Jager, Astraea;Krishnaswamy, Smita;Sachs, Karen;Fantl, Wendy;Pe'er, Dana;Nolan, Garry P.;Bendall, Sean C.
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Bendall, Sean C.
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作者：
Colomba C;Rubino R;Siracusa L;Lalicata F;Trizzino M;Titone L;Tolomeo M
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作者：
Jacomy M;Venturini T;Heymann S;Bastian M
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作者：
Hérodin, F;Bourin, P;Drouet, M
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Drouet, M