Toward rational fragment-based lead design without 3D structures.
Toward rational fragment-based lead design without 3D structures.
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DOI：
10.1021/jm301016m
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发表时间：
2012-09-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Konrat, Robert
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Henen, Morkos A.;Coudevylle, Nicolas;Geist, Leonhard;Konrat, Robert
基于片段的先导物发现（FBLD）已成为现代药物设计项目的主要组成部分。FBLD识别与重要生物靶标弱结合的低分子量配体。结合模式的三维结构信息由x射线晶体学或核磁共振光谱提供，随后用于改进先导化合物。尽管成功率很高，但FBLD依赖于高分辨率结构信息的可用性，这仍然是药物发现计划的瓶颈。为了克服这些限制，我们最近证明了元结构方法在没有关于生物靶点的三维结构信息的情况下提供了一种合理的先导物识别的替代途径。结合信息丰富的核磁共振数据，该策略为铅开发计划提供了有价值的信息。我们用几个例子证明了结合核磁共振和元结构方法设计片段进化的合理策略的可行性，而不诉诸高度分解的蛋白质复合体结构。
Fragment-based lead discovery (FBLD) has become a prime component of the armamentarium of modern drug design programs. FBLD identifies low molecular weight ligands that weakly bind to important biological targets. Three-dimensional structural information about the binding mode is provided by X-ray crystallography or NMR spectroscopy and is subsequently used to improve the lead compounds. Despite tremendous success rates, FBLD relies on the availability of high-resolution structural information, still a bottleneck in drug discovery programs. To overcome these limitations, we recently demonstrated that the meta-structure approach provides an alternative route to rational lead identification in cases where no 3D structure information about the biological target is available. Combined with information-rich NMR data, this strategy provides valuable information for lead development programs. We demonstrate with several examples the feasibility of the combined NMR and meta-structure approach to devise a rational strategy for fragment evolution without resorting to highly resolved protein complex structures.
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