Discovery and Structural Characterization of Small Molecule Binders of the Human CTLH E3 Ligase Subunit GID4.
Discovery and Structural Characterization of Small Molecule Binders of the Human CTLH E3 Ligase Subunit GID4.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.2c00509
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发表时间：
2022-10-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Sicheri, Frank
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chana, Chetan K.;Maisonneuve, Pierre;Posternak, Ganna;Grinberg, Nicolas G. A.;Poirson, Juline;Ona, Samara M.;Ceccarelli, Derek F.;Mader, Pavel;St-Cyr, Daniel J.;Pau, Victor;Kurinov, Igor;Tang, Xiaojing;Deng, Dongjing;Cui, Weiren;Su, Wenji;Kuai, Letian;Soll, Richard;Tyers, Mike;Rost, Hannes L.;Batey, Robert A.;Taipale, Mikko;Gingras, Anne-Claude;Sicheri, Frank
靶向蛋白降解（TPD）策略利用二价小分子将底物蛋白与E3泛素连接酶桥接以诱导底物降解。由于缺乏E3结合小分子，很少有E3被探索为降解效应物。我们发现，遗传诱导招聘的GID 4亚基的CTLH E3复合物诱导蛋白质降解。基于NMR的片段筛选，然后进行结构指导的类似物制备，鉴定了两种结合剂GID 4、16和67，体外Kd值分别为110和17 μM。一个平行的DNA编码文库（DEL）筛选鉴定出了5种GID 4结合剂，其中最好的88在体外的Kd为5.6 μM，在细胞中的EC 50为558 nM，对GID 4具有很强的选择性。X射线共结构测定揭示了GID 4-小分子相互作用的基础。这些结果将GID 4-CTLH定位为TPD的E3，并为结合GID 4的高亲和力部分提供了候选支架。
Targeted protein degradation (TPD) strategies exploit bivalent small molecules to bridge substrate proteins to an E3 ubiquitin ligase to induce substrate degradation. Few E3s have been explored as degradation effectors due to a dearth of E3-binding small molecules. We show that genetically induced recruitment to the GID4 subunit of the CTLH E3 complex induces protein degradation. An NMR-based fragment screen followed by structure-guided analog elaboration identified two binders of GID4, 16 and 67, with Kd values of 110 and 17 μM in vitro. A parallel DNA-encoded library (DEL) screen identified five binders of GID4, the best of which, 88, had a Kd of 5.6 μM in vitro and an EC50 of 558 nM in cells with strong selectivity for GID4. X-ray co-structure determination revealed the basis for GID4–small molecule interactions. These results position GID4-CTLH as an E3 for TPD and provide candidate scaffolds for high-affinity moieties that bind GID4.
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DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
DOI：
10.1073/pnas.89.12.5381
发表时间：
1992-06-15
影响因子：
11.1
作者：
BRENNER, S;LERNER, RA
通讯作者：
LERNER, RA
影响因子：
2.7
作者：
DELAGLIO, F;GRZESIEK, S;BAX, A
通讯作者：
BAX, A
影响因子：
7.3
作者：
Halgren, TA;Murphy, RB;Banks, JL
通讯作者：
Banks, JL
DOI：
10.1073/pnas.2007085117
发表时间：
2020-06-23
影响因子：
11.1
作者：
Dong, Cheng;Chen, Shun-Jia;Min, Jinrong
通讯作者：
Min, Jinrong