Ligand and receptor dynamics contribute to the mechanism of graded PPARγ agonism.
Ligand and receptor dynamics contribute to the mechanism of graded PPARγ agonism.
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DOI：
10.1016/j.str.2011.10.018
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发表时间：
2012-01-11
期刊：
影响因子：
5.7
通讯作者：
Kojetin, Douglas J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hughes, Travis S.;Chalmers, Michael J.;Novick, Scott;Kuruvilla, Dana S.;Chang, Mi Ra;Kamenecka, Theodore M.;Rance, Mark;Johnson, Bruce A.;Burris, Thomas P.;Griffin, Patrick R.;Kojetin, Douglas J.
配体与蛋白质的结合不是一个静态的过程，而是涉及许多复杂的动态转变。柔性配体可以在结合其靶标时改变构象。蛋白质的构象和动力学可以改变以促进配体结合。然而，配体的构象通常被认为具有一种主要的结合模式，将蛋白质构象体系从一种状态转变为另一种状态。我们报告了溶液NMR研究，揭示过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）调节剂可以在缓慢的构象交换中对多种受体构象中表现出的多种结合模式进行采样。我们的NMR，氢/氘交换和对接研究表明，配体诱导的受体稳定和结合模式占用与配体的分级激动剂反应。我们的研究结果表明，配体和受体的动态影响的分级转录输出的PPARγ调节剂。
Ligand binding to proteins is not a static process, but rather involves a number of complex dynamic transitions. A flexible ligand can change conformation upon binding its target. The conformation and dynamics of a protein can change to facilitate ligand binding. The conformation of the ligand, however, is generally presumed to have one primary binding mode, shifting the protein conformational ensemble from one state to another. We report solution NMR studies that reveal peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) modulators can sample multiple binding modes manifesting in multiple receptor conformations in slow conformational exchange. Our NMR, hydrogen/deuterium exchange and docking studies reveal that ligand-induced receptor stabilization and binding mode occupancy correlate with the graded agonist response of the ligand. Our results suggest that ligand and receptor dynamics affect the graded transcriptional output of PPARγ modulators.
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影响因子：
14.8
作者：
Bruning, John B.;Parent, Alexander A.;Gil, German;Zhao, Min;Nowak, Jason;Pace, Margaret C.;Smith, Carolyn L.;Afonine, Pavel V.;Adams, Paul D.;Katzenellenbogen, John A.;Nettles, Kendall W.
通讯作者：
Nettles, Kendall W.
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1056/nejmcibr1012075
发表时间：
2010-12-30
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Kahn BB;McGraw TE
通讯作者：
McGraw TE
DOI：
10.1016/j.bbrc.2007.10.143
发表时间：
2008-01-04
影响因子：
3.1
作者：
Lu, Jianyun;Chen, Minghe;Li, Ellen
通讯作者：
Li, Ellen
影响因子：
8
作者：
Hamuro, Yoshitomo;Coales, Stephen J.;Griffin, Patrick R.
通讯作者：
Griffin, Patrick R.