Synthesis and evaluation of tiaprofenic acid-derived UCHL5 deubiquitinase inhibitors.
Synthesis and evaluation of tiaprofenic acid-derived UCHL5 deubiquitinase inhibitors.
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DOI：
10.1016/j.bmc.2020.115931
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发表时间：
2021-01-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Ahn YH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gurusingha Arachchige HS;Herath Mudiyanselage PDH;VanHecke GC;Patel K;Cheaito HA;Dou QP;Ahn YH
泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过降解细胞内蛋白质在维持蛋白质稳态中起重要作用。在蛋白酶体中，多泛素化蛋白被与19S调控颗粒相关的三种去泛素酶（DUBs）去泛素化，然后通过20S核心颗粒降解。泛素羧基末端水解酶L5 （UCHL5）是三种与蛋白酶体相关的dub之一，它控制着与癌症生存和进展有关的泛素化底物的命运。在这项研究中，我们用UCHL5对FDA批准的药物文库进行了虚拟筛选，发现tiaprofenic acid （TA）是一种潜在的粘合剂。通过分子对接分析和体外DUB实验，我们设计、合成并评估了一系列TA衍生物对UCHL5活性的抑制作用。我们证明了一种TA衍生物TAB2可以作为UCHL5的抑制剂。
The ubiquitin-proteasome system (UPS) plays an important role in maintaining protein homeostasis by degrading intracellular proteins. In the proteasome, poly-ubiquitinated proteins are deubiquitinated by three deubiquitinases (DUBs) associated with 19S regulatory particle before degradation via 20S core particle. Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L5 (UCHL5) is one of three proteasome-associated DUBs that control the fate of ubiquitinated substrates implicated in cancer survival and progression. In this study, we have performed virtual screening of an FDA approved drug library with UCHL5 and discovered tiaprofenic acid (TA) as a potential binder. With molecular docking analysis and in-vitro DUB assay, we have designed, synthesized, and evaluated a series of TA derivatives for inhibition of UCHL5 activity. We demonstrate that one TA derivative, TAB2, acts as an inhibitor of UCHL5.
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影响因子：
5.6
作者：
de Poot SAH;Tian G;Finley D
通讯作者：
Finley D
影响因子：
4
作者：
Ahmed ZSO;Li X;Li F;Cheaito HA;Patel K;Mosallam EM;Elbargeesy GAEH;Dou QP
通讯作者：
Dou QP
影响因子：
16.6
作者：
Finley D
通讯作者：
Finley D
DOI：
10.1042/bj20141349
发表时间：
2015-03-15
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Bett JS;Ritorto MS;Ewan R;Jaffray EG;Virdee S;Chin JW;Knebel A;Kurz T;Trost M;Tatham MH;Hay RT
通讯作者：
Hay RT
影响因子：
3
作者：
Pettersen, EF;Goddard, TD;Ferrin, TE
通讯作者：
Ferrin, TE