Diet high in branched-chain amino acid promotes PDAC development by USP1-mediated BCAT2 stabilization.
Diet high in branched-chain amino acid promotes PDAC development by USP1-mediated BCAT2 stabilization.
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饮食中高的分支链氨基酸通过USP1介导的BCAT2稳定促进PDAC的发展。
DOI：
10.1093/nsr/nwab212
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发表时间：
2022-05
影响因子：
20.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
BCAT 2介导的支链氨基酸（BCAA）催化剂对胰腺导管腺癌（PDAC）的发展至关重要，特别是在早期阶段。然而，高支链氨基酸饮食是否促进体内PDAC的发展，以及BCAT 2上调的潜在机制仍不明确。在这里，我们发现高支链氨基酸饮食促进LSL-KrasG 12 D/+; Pdx 1-Cre（KC）小鼠的胰腺上皮内瘤变（PanIN）进展。此外，我们筛选了一个包含USP家族31个成员的去泛素化酶文库，并确定了USP 1在K229位点去泛素化BCAT 2。此外，BCAA在体外和体内均通过GCN 2-eIF 2 α途径在翻译水平上增加USP 1蛋白。更重要的是，在原位移植小鼠模型中，USP 1抑制使PDAC细胞中的细胞增殖和克隆形成消退，并减弱胰腺肿瘤生长。一致地，在KC; LSL-KrasG 12 D/+; p53 flox/+; Pdx 1-Cre小鼠和临床样品中发现USP 1和BCAT 2之间正相关。因此，针对USP 1-BCAT 2-BCAA代谢轴的治疗可以被认为是治疗PDAC的合理策略，并且BCAA的精确饮食干预具有潜在的转化意义。
BCAT2-mediated branched-chain amino acid (BCAA) catabolism is critical for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) development, especially at an early stage. However, whether a high-BCAA diet promotes PDAC development in vivo, and the underlying mechanism of BCAT2 upregulation, remain undefined. Here, we find that a high-BCAA diet promotes pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) progression in LSL-KrasG12D/+; Pdx1-Cre (KC) mice. Moreover, we screened with an available deubiquitylase library which contains 31 members of USP family and identified that USP1 deubiquitylates BCAT2 at the K229 site. Furthermore, BCAA increases USP1 protein at the translational level via the GCN2-eIF2α pathway both in vitro and in vivo. More importantly, USP1 inhibition recedes cell proliferation and clone formation in PDAC cells and attenuates pancreas tumor growth in an orthotopic transplanted mice model. Consistently, a positive correlation between USP1 and BCAT2 is found in KC; LSL-KrasG12D/+; p53flox/+; Pdx1-Cre mice and clinical samples. Thus, a therapeutic targeting USP1-BCAT2-BCAA metabolic axis could be considered as a rational strategy for treatment of PDAC and precisive dietary intervention of BCAA has potentially translational significance.
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DOI：
10.1126/science.aaw9872
发表时间：
2020-04-03
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Badgley MA;Kremer DM;Maurer HC;DelGiorno KE;Lee HJ;Purohit V;Sagalovskiy IR;Ma A;Kapilian J;Firl CEM;Decker AR;Sastra SA;Palermo CF;Andrade LR;Sajjakulnukit P;Zhang L;Tolstyka ZP;Hirschhorn T;Lamb C;Liu T;Gu W;Seeley ES;Stone E;Georgiou G;Manor U;Iuga A;Wahl GM;Stockwell BR;Lyssiotis CA;Olive KP
通讯作者：
Olive KP
影响因子：
14.8
作者：
Liang, Qin;Dexheimer, Thomas S.;Zhang, Ping;Rosenthal, Andrew S.;Villamil, Mark A.;You, Changjun;Zhang, Qiuting;Chen, Junjun;Ott, Christine A.;Sun, Hongmao;Luci, Diane K.;Yuan, Bifeng;Simeonov, Anton;Jadhav, Ajit;Xiao, Hui;Wang, Yinsheng;Maloney, David J.;Zhuang, Zhihao
通讯作者：
Zhuang, Zhihao
DOI：
10.18632/aging.202892
发表时间：
2021-04-21
期刊：
Aging
影响因子：
--
作者：
Li JY;Sun F;Yang CL;Zhou HF;Gao M;Zhang Q;Chen H;Zhou P;Xiao J;Fan H
通讯作者：
Fan H
乙酰化促进 BCAT2 降解，抑制 BCAA 分解代谢和胰腺癌生长
影响因子：
39.3
作者：
Lei, Ming-Zhu;Li, Xu-Xu;Lei, Qun-Ying
通讯作者：
Lei, Qun-Ying
影响因子：
6.4
作者：
Long L;Yang W;Liu L;Tobias DK;Katagiri R;Wu K;Jin L;Zhang FF;Luo X;Liu X;Ogino S;Chan AT;Meyerhardt JA;Giovannucci E;Zhang X
通讯作者：
Zhang X