Macrophage ATP citrate lyase deficiency stabilizes atherosclerotic plaques.
Macrophage ATP citrate lyase deficiency stabilizes atherosclerotic plaques.
复制标题
DOI：
10.1038/s41467-020-20141-z
复制
发表时间：
2020-12-08
影响因子：
16.6
通讯作者：
Van den Bossche J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baardman J;Verberk SGS;van der Velden S;Gijbels MJJ;van Roomen CPPA;Sluimer JC;Broos JY;Griffith GR;Prange KHM;van Weeghel M;Lakbir S;Molenaar D;Meinster E;Neele AE;Kooij G;de Vries HE;Lutgens E;Wellen KE;de Winther MPJ;Van den Bossche J
巨噬细胞代表动脉粥样硬化斑块中的主要免疫细胞群，并在这种脂质驱动的慢性炎症性疾病的进展中发挥核心作用。靶向免疫代谢被认为是逆转异常巨噬细胞激活以改善疾病预后的一种策略。在这里，我们展示了三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(Acly)在炎症巨噬细胞和人类动脉粥样硬化斑块中被激活。我们证明髓系酸性蛋白缺乏可诱导稳定的斑块表型，其特征是胶原沉积增加，纤维帽厚度增加，并伴有较小的坏死灶。深入的功能、脂质学和转录特征表明，在体外巨噬细胞内脂肪酸和胆固醇的生物合成被解除调控，肝X受体的激活减少。这导致巨噬细胞更容易发生凋亡，同时保持其吞噬凋亡细胞的能力。总之，我们的结果表明，靶向巨噬细胞代谢可以改善动脉粥样硬化的结局，我们发现Acly是稳定动脉粥样硬化斑块的一个有前途的治疗靶点。抑制代谢酶ATP-柠檬酸裂解酶可以通过预防血脂异常和潜在地通过减少巨噬细胞介导的炎症来减轻动脉粥样硬化。在这里，作者表明，ACLY在巨噬细胞中的特异性靶向导致更稳定的动脉粥样硬化斑块。
Macrophages represent a major immune cell population in atherosclerotic plaques and play central role in the progression of this lipid-driven chronic inflammatory disease. Targeting immunometabolism is proposed as a strategy to revert aberrant macrophage activation to improve disease outcome. Here, we show ATP citrate lyase (Acly) to be activated in inflammatory macrophages and human atherosclerotic plaques. We demonstrate that myeloid Acly deficiency induces a stable plaque phenotype characterized by increased collagen deposition and fibrous cap thickness, along with a smaller necrotic core. In-depth functional, lipidomic, and transcriptional characterization indicate deregulated fatty acid and cholesterol biosynthesis and reduced liver X receptor activation within the macrophages in vitro. This results in macrophages that are more prone to undergo apoptosis, whilst maintaining their capacity to phagocytose apoptotic cells. Together, our results indicate that targeting macrophage metabolism improves atherosclerosis outcome and we reveal Acly as a promising therapeutic target to stabilize atherosclerotic plaques. Inhibition of the metabolic enzyme ATP-citrate lyase can attenuate atherosclerosis by preventing dyslipidemia and potentially also by reducing macrophage-mediated inflammation. Here, the authors show that specific targeting of ACLY in macrophages results in more stable atherosclerotic plaques.
登录
查看更多内容
影响因子：
30.5
作者：
Koelwyn GJ;Corr EM;Erbay E;Moore KJ
通讯作者：
Moore KJ
DOI：
10.1038/nri3520
发表时间：
2013-10
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Joseph, SB;Bradley, MN;Tontonoz, P
通讯作者：
Tontonoz, P
影响因子：
21.3
作者：
Feng, B;Yao, PM;Tabas, I
通讯作者：
Tabas, I
影响因子：
15.9
作者：
Kabashima, K;Saji, T;Narumiya, S
通讯作者：
Narumiya, S