A redox switch regulates the structure and function of anti-apoptotic BFL-1.
A redox switch regulates the structure and function of anti-apoptotic BFL-1.
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DOI：
10.1038/s41594-020-0458-9
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发表时间：
2020-09
影响因子：
16.8
通讯作者：
Walensky LD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Korshavn KJ;Wales TE;Bird GH;Engen JR;Walensky LD
细胞凋亡受BCL-2家族蛋白调控。抗凋亡成员通过部署表面凹槽来捕获促凋亡成员的关键BH3 α-螺旋，从而抑制细胞死亡。癌细胞通过过度表达抗凋亡BCL-2家族蛋白来劫持这一机制，以加强细胞的不朽性。我们之前在抗凋亡BFL-1的凹槽中发现并利用了一种独特的半胱氨酸（C55），使用共价钉状肽抑制剂选择性地中和其致癌活性。在这里，我们发现BFL-1的沟槽（C55）和c端α9螺旋（C175）上的天然半胱氨酸对之间的二硫键作为氧化还原开关来控制抗凋亡口袋的可及性。减少C55-C175二硫化物可触发α9释放，从而促进线粒体易位、BH3相互作用的凹槽暴露以及促凋亡BAX对线粒体通透性的抑制。氧化细胞环境中C55-C175二硫化物的形成使bhl -1结合BH3结构域的能力丧失。因此，我们通过分子内氧化还原开关确定了BFL-1构象控制的机制。
Apoptosis is regulated by BCL-2 family proteins. Anti-apoptotic members suppress cell death by deploying a surface groove to capture the critical BH3 α-helix of pro-apoptotic members. Cancer cells hijack this mechanism by overexpressing anti-apoptotic BCL-2 family proteins to enforce cellular immortality. We previously identified and harnessed a unique cysteine (C55) in the groove of anti-apoptotic BFL-1 to selectively neutralize its oncogenic activity using a covalent stapled-peptide inhibitor. Here, we find that disulfide-bonding between a native cysteine pair at the groove (C55) and C-terminal α9 helix (C175) of BFL-1 operates as a redox switch to control the accessibility of the anti-apoptotic pocket. Reducing the C55-C175 disulfide triggers α9 release, which promotes mitochondrial translocation, groove exposure for BH3 interaction, and inhibition of mitochondrial permeabilization by pro-apoptotic BAX. C55-C175 disulfide-formation in an oxidative cellular environment abrogates the ability of BFL-1 to bind BH3 domains. Thus, we identify a mechanism of conformational control of BFL-1 by an intramolecular redox switch.
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作者：
Barclay, Lauren A.;Wales, Thomas E.;Garner, Thomas P.;Wachter, Franziska;Lee, Susan;Guerra, Rachel M.;Stewart, Michelle L.;Braun, Craig R.;Bird, Gregory H.;Gavathiotis, Evripidis;Engen, John R.;Walensky, Loren D.
通讯作者：
Walensky, Loren D.