Inhibition of Pro-apoptotic BAX by a noncanonical interaction mechanism.
Inhibition of Pro-apoptotic BAX by a noncanonical interaction mechanism.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2015.01.014
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发表时间：
2015-03-05
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Walensky, Loren D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barclay, Lauren A.;Wales, Thomas E.;Garner, Thomas P.;Wachter, Franziska;Lee, Susan;Guerra, Rachel M.;Stewart, Michelle L.;Braun, Craig R.;Bird, Gregory H.;Gavathiotis, Evripidis;Engen, John R.;Walensky, Loren D.
BCL-2是一种负向的细胞凋亡调节因子，与细胞内环境平衡和病理性细胞存活有关。经典的抗凋亡机制包括通过bcl2上的凹槽捕获激活的bax，防止bax同源寡聚和线粒体膜开孔。BCL-2BH4结构域也具有抗细胞凋亡的功能，但其机制尚不清楚。我们发现人工合成的α-螺旋BH4结构域以纳摩尔亲和力结合到Bax上，并独立地抑制Bax的构象激活。氢-氚交换质谱仪表明，BIM BH3螺旋触发Bax的N-末端构象变化被BCL-2 BH4螺旋抑制。结构分析将BH4相互作用部位定位于由α1，α1-α2环以及α2-α3和α5-α6发夹残基在Bax表面形成的凹槽。这些数据揭示了一个以前未知的靶向抑制bax的结合部位，并提示bcl2BH4结构域可能通过非规范的相互作用机制参与了细胞凋亡的阻断。
BCL-2 is a negative regulator of apoptosis implicated in homeostatic and pathologic cell survival. The canonical anti-apoptotic mechanism involves entrapment of activated BAX by a groove on BCL-2, preventing BAX homo-oligomerization and mitochondrial membrane poration. The BCL-2 BH4 domain also confers anti-apoptotic functionality, but the mechanism is unknown. We find that a synthetic α-helical BH4 domain binds to BAX with nanomolar affinity and independently inhibits the conformational activation of BAX. Hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry demonstrated that the N-terminal conformational changes in BAX induced by a triggering BIM BH3 helix were suppressed by the BCL-2 BH4 helix. Structural analyses localized the BH4 interaction site to a groove formed by residues of α1, α1–α2 loop, and α2–α3 and α5–α6 hairpins on the BAX surface. These data reveal a previously unappreciated binding site for targeted inhibition of BAX and suggest that the BCL-2 BH4 domain may participate in apoptosis blockade by a noncanonical interaction mechanism.
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