Akt-mediated regulation of autophagy and tumorigenesis through Beclin 1 phosphorylation.
Akt-mediated regulation of autophagy and tumorigenesis through Beclin 1 phosphorylation.
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DOI：
10.1126/science.1225967
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发表时间：
2012-11-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Levine B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang RC;Wei Y;An Z;Zou Z;Xiao G;Bhagat G;White M;Reichelt J;Levine B
通过I类磷脂酰肌醇3-激酶（PI 3 K）-Akt轴的异常信号传导在人类癌症中是常见的。在这里，我们表明，Beclin 1，一种重要的自噬和肿瘤抑制蛋白，是蛋白激酶Akt的靶点。Beclin 1突变体对Akt介导的磷酸化的抗性的表达增加了自噬，减少了锚定非依赖性生长，并抑制了Akt驱动的肿瘤发生。Akt介导的Beclin 1磷酸化增强了其与14-3-3和波形蛋白中间丝蛋白的相互作用，波形蛋白耗竭增加了自噬并抑制了Akt驱动的转化。因此，Akt介导的Beclin 1磷酸化在自噬抑制、肿瘤发生和自噬抑制性Beclin 1/14-3-3/波形蛋白中间丝复合物的形成中起作用。这些发现对于理解Akt信号传导和中间丝蛋白在自噬和癌症中的作用具有广泛的意义。
Aberrant signaling through the class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt axis is frequent in human cancer. Here we show that Beclin 1, an essential autophagy and tumor suppressor protein, is a target of the protein kinase Akt. Expression of a Beclin 1 mutant resistant to Akt-mediated phosphorylation increased autophagy, reduced anchorage-independent growth, and inhibited Akt-driven tumorigenesis. Akt-mediated phosphorylation of Beclin 1 enhanced its interactions with 14-3-3 and vimentin intermediate filament proteins, and vimentin depletion increased autophagy and inhibited Akt-driven transformation. Thus, Akt-mediated phosphorylation of Beclin 1 functions in autophagy inhibition, oncogenesis, and the formation of an autophagy-inhibitory Beclin 1/14-3-3/vimentin intermediate filament complex. These findings have broad implications for understanding the role of Akt signaling and intermediate filament proteins in autophagy and cancer.
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Degtyarev, Michael;De Maziere, Ann;Orr, Christine;Lin, Jie;Lee, Brian B.;Tien, Janet Y.;Prior, Wei W.;van Dijk, Suzanne;Wu, Hong;Gray, Daniel C.;Davis, David P.;Stern, Howard M.;Murray, Lesley J.;Hoeflich, Klaus P.;Klumperman, Judith;Friedman, Lori S.;Lin, Kui
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Lin, Kui
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