X-linked genes exhibit miR6891-5p-regulated skewing in Sjögren's syndrome.
X-linked genes exhibit miR6891-5p-regulated skewing in Sjögren's syndrome.
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DOI：
10.1007/s00109-022-02205-3
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发表时间：
2022-09
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通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
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作者：
许多自身免疫性疾病在女性中的患病率显着增加，其中原发性干燥综合征 (pSS) 是女性最常见的例子。然而，pSS 中女性偏见的分子基础仍然难以捉摸。为了解决这一知识差距，我们对 pSS 患者和对照受试者的小唾液腺来源的间充质基质细胞 (MSC) 进行了全基因组、等位基因特异性分析，并检测了 X 连锁基因调控的主要差异。在对照雌性 MSC 中，X 连锁基因从父本和母本 X 染色体中表达，中位父本比率约为 0.5。然而，在 pSS 雌性 MSC 中，X 连锁基因优先从两条 X 染色体之一表达。与此同时，pSS MSC 显示 XIST 水平降低以及细胞核中 H3K27me3+ 灶点的重组。此外，pSS MSC 中 HLA 位点表达的 miRNA miR6891-5p 减少。对照 MSC 中的 miR6891-5p 抑制导致 XIST 失调、异位沉默和等位基因偏差。等位基因偏斜伴随着偏斜基因编码的蛋白质产物的错位，这在对照 MSC 中的 XIST 和 miR6891-5p 破坏中得到了重现。我们的数据揭示了 X 偏斜是 pSS 的分子标志，并强调了恢复 X 染色体等位基因平衡对于 pSS 治疗的重要性。
Many autoimmune diseases exhibit a strikingly increased prevalence in females, with primary Sjögren’s syndrome (pSS) being the most female-predominant example. However, the molecular basis underlying the female-bias in pSS remains elusive. To address this knowledge gap, we performed genome-wide, allele-specific profiling of minor salivary gland-derived mesenchymal stromal cells (MSCs) from pSS patients and control subjects, and detected major differences in the regulation of X-linked genes. In control female MSCs, X-linked genes were expressed from both paternal and maternal X chromosomes with a median paternal ratio of ~ 0.5. However, in pSS female MSCs, X-linked genes exhibited preferential expression from one of the two X chromosomes. Concomitantly, pSS MSCs showed decrease in XIST levels and reorganization of H3K27me3+ foci in the nucleus. Moreover, the HLA-locus-expressed miRNA miR6891-5p was decreased in pSS MSCs. miR6891-5p inhibition in control MSCs caused XIST dysregulation, ectopic silencing, and allelic skewing. Allelic skewing was accompanied by the mislocation of protein products encoded by the skewed genes, which was recapitulated by XIST and miR6891-5p disruption in control MSCs. Our data reveal X skewing as a molecular hallmark of pSS and highlight the importance of restoring X-chromosomal allelic balance for pSS treatment.
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影响因子：
12.3
作者：
Castel SE;Levy-Moonshine A;Mohammadi P;Banks E;Lappalainen T
通讯作者：
Lappalainen T
影响因子：
7.3
作者：
Chitnis N;Clark PM;Kamoun M;Stolle C;Brad Johnson F;Monos DS
通讯作者：
Monos DS
DOI：
10.1038/nri2394
发表时间：
2008-09
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
Fish EN
通讯作者：
Fish EN
影响因子：
2.6
作者：
Gough SC;Simmonds MJ
通讯作者：
Simmonds MJ
影响因子：
4.5
作者：
McCoy SS;Giri J;Das R;Paul PK;Pennati A;Parker M;Liang Y;Galipeau J
通讯作者：
Galipeau J