High-altitude deer mouse hypoxia-inducible factor-2α shows defective interaction with CREB-binding protein.
High-altitude deer mouse hypoxia-inducible factor-2α shows defective interaction with CREB-binding protein.
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高海拔鹿小鼠低氧诱导因子-2α与CREB结合蛋白的相互作用有缺陷。
DOI：
10.1016/j.jbc.2021.100461
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发表时间：
2021-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lee FS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Song D;Bigham AW;Lee FS
许多哺乳动物物种已经适应了高海拔的慢性缺氧。最近的基因组研究已经确定了这些物种中基因自然选择和相关遗传变化的证据。我们知识中的一个主要空白是对这些变化的功能意义（如果有的话）的理解。鹿鼠（Peromyscus maniculatus）生活在北美的低海拔和高海拔地区，为识别功能重要的遗传变化提供了机会。高海拔鹿鼠显示了Epas 1基因的自然选择证据，该基因编码缺氧诱导因子-2 α（Hif-2α），缺氧诱导因子途径的中心转录因子。编码Hif-2α蛋白中T755 M变化的SNP在高海拔鹿小鼠中高度富集，但其功能意义尚不清楚。在这里，使用免疫共沉淀和转录活性测定，我们表明，T755 M突变产生缺陷的相互作用的HIF-2α与转录辅激活CREB结合蛋白。由于转录活性降低，这导致功能丧失。有趣的是，这种突变的效果取决于氨基酸背景。家鼠（Mus musculus）Hif-2α中相应位置的蛋氨酸和苏氨酸之间的互换对CREB结合蛋白的结合没有影响。此外，将一组鹿鼠特异性Hif-2α氨基酸转移至家鼠Hif-2α足以赋予家鼠Hif-2α对T755 M置换的敏感性。这些发现为鹿鼠的高海拔适应和Epas 1基因座的进化提供了深入了解。
Numerous mammalian species have adapted to the chronic hypoxia of high altitude. Recent genomic studies have identified evidence for natural selection of genes and associated genetic changes in these species. A major gap in our knowledge is an understanding of the functional significance, if any, of these changes. Deer mice (Peromyscus maniculatus) live at both low and high altitudes in North America, providing an opportunity to identify functionally important genetic changes. High-altitude deer mice show evidence of natural selection on the Epas1 gene, which encodes for hypoxia-inducible factor-2α (Hif-2α), a central transcription factor of the hypoxia-inducible factor pathway. An SNP encoding for a T755M change in the Hif-2α protein is highly enriched in high-altitude deer mice, but its functional significance is unknown. Here, using coimmunoprecipitation and transcriptional activity assays, we show that the T755M mutation produces a defect in the interaction of Hif-2α with the transcriptional coactivator CREB-binding protein. This results in a loss of function because of decreased transcriptional activity. Intriguingly, the effect of this mutation depends on the amino acid context. Interchanges between methionine and threonine at the corresponding position in house mouse (Mus musculus) Hif-2α are without effects on CREB-binding protein binding. Furthermore, transfer of a set of deer mouse–specific Hif-2α amino acids to house mouse Hif-2α is sufficient to confer sensitivity of house mouse Hif-2α to the T755M substitution. These findings provide insight into high-altitude adaptation in deer mice and evolution at the Epas1 locus.
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作者：
Storz JF
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Storz JF
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DOI：
10.1073/pnas.1920546117
发表时间：
2020-06-02
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