Discovery of a Chemical Probe Bisamide (CCT251236): An Orally Bioavailable Efficacious Pirin Ligand from a Heat Shock Transcription Factor 1 (HSF1) Phenotypic Screen.
Discovery of a Chemical Probe Bisamide (CCT251236): An Orally Bioavailable Efficacious Pirin Ligand from a Heat Shock Transcription Factor 1 (HSF1) Phenotypic Screen.
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发现化学探针双酰胺（CCT251236）：从热激转录因子1（HSF1）表型筛选中的口服生物可利用的有效的Pirin配体。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.6b01055
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发表时间：
2017-01-12
影响因子：
7.3
通讯作者：
Jones K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheeseman MD;Chessum NE;Rye CS;Pasqua AE;Tucker MJ;Wilding B;Evans LE;Lepri S;Richards M;Sharp SY;Ali S;Rowlands M;O'Fee L;Miah A;Hayes A;Henley AT;Powers M;Te Poele R;De Billy E;Pellegrino L;Raynaud F;Burke R;van Montfort RL;Eccles SA;Workman P;Jones K
表型筛选侧重于测量和量化离散细胞变化，而不是对单个重组蛋白的亲和力，最近作为一种有效的药物发现策略引起了人们的重新关注。在这篇文章中，我们描述了一种新的化学探针，双酰胺（CCT251236）的发现，使用无偏倚表型筛选检测HSF1应激途径的抑制剂。该化学探针是口服生物可利用的，并在人类卵巢癌异种移植模型中显示出疗效。通过基于细胞的SAR和化学蛋白质组学，我们确定了pirin是一个高亲和力的分子靶点，并通过SPR和晶体学证实了这一点。
Phenotypic screens, which focus on measuring and quantifying discrete cellular changes rather than affinity for individual recombinant proteins, have recently attracted renewed interest as an efficient strategy for drug discovery. In this article, we describe the discovery of a new chemical probe, bisamide (CCT251236), identified using an unbiased phenotypic screen to detect inhibitors of the HSF1 stress pathway. The chemical probe is orally bioavailable and displays efficacy in a human ovarian carcinoma xenograft model. By developing cell-based SAR and using chemical proteomics, we identified pirin as a high affinity molecular target, which was confirmed by SPR and crystallography.
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影响因子：
14.8
作者：
Arrowsmith CH;Audia JE;Austin C;Baell J;Bennett J;Blagg J;Bountra C;Brennan PE;Brown PJ;Bunnage ME;Buser-Doepner C;Campbell RM;Carter AJ;Cohen P;Copeland RA;Cravatt B;Dahlin JL;Dhanak D;Edwards AM;Frederiksen M;Frye SV;Gray N;Grimshaw CE;Hepworth D;Howe T;Huber KV;Jin J;Knapp S;Kotz JD;Kruger RG;Lowe D;Mader MM;Marsden B;Mueller-Fahrnow A;Müller S;O'Hagan RC;Overington JP;Owen DR;Rosenberg SH;Roth B;Ross R;Schapira M;Schreiber SL;Shoichet B;Sundström M;Superti-Furga G;Taunton J;Toledo-Sherman L;Walpole C;Walters MA;Willson TM;Workman P;Young RN;Zuercher WJ
通讯作者：
Zuercher WJ
影响因子：
5.3
作者：
Budzynski, Marek A.;Puustinen, Mikael C.;Sistonen, Lea
通讯作者：
Sistonen, Lea
影响因子：
56.9
作者：
Blomen, Vincent A.;Majek, Peter;Brummelkamp, Thijn R.
通讯作者：
Brummelkamp, Thijn R.
影响因子：
2.8
作者：
Doubrovin, Mikhail;Che, Jian T.;Blasberg, Ronald G.
通讯作者：
Blasberg, Ronald G.
影响因子：
7.3
作者：
Dosa, Peter I.;Amin, Elizabeth Ambrose
通讯作者：
Amin, Elizabeth Ambrose