Deficiency in IRAK4 activity attenuates manifestations of murine Lupus.
Deficiency in IRAK4 activity attenuates manifestations of murine Lupus.
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IRAK4活性的缺乏减弱了鼠狼疮的表现。
DOI：
10.1002/eji.201646641
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发表时间：
2017-05
影响因子：
5.4
通讯作者：
Medvedev AE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Murphy M;Pattabiraman G;Manavalan TT;Medvedev AE
白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）4介导宿主对感染的防御。作为一种活性激酶，IRAK 4激发全谱的髓样分化初级应答蛋白（MyD）88依赖性应答，而激酶失活的IRAK 4诱导一组细胞因子和负调节因子，其表达不受mRNA稳定性调节。IRAK 4激酶活性对于肺炎链球菌的耐药性至关重要，但其在自身免疫中的作用尚不完全清楚。在这项研究中，我们确定了IRAK 4激酶活性在小鼠狼疮中的作用。表达Y染色体自身免疫加速剂（Yaa）的BXSB小鼠中的狼疮发展增加了有丝分裂原活化蛋白激酶、p65核因子-κB（NF-κB）的基础和Toll样受体（TLR）4/7诱导的磷酸化，增强了脾巨噬细胞中肿瘤坏死因子（TNF）-α和C-C基序趋化因子配体（CCL）5基因的表达，但降低了Toll相互作用蛋白和IRAK-M的水平，而不影响IRAK 4或IRAK 1表达。与具有功能性IRAK 4的狼疮易感小鼠相比，在狼疮易感Yaa背景下携带激酶失活IRAK 4的小鼠表现出巨噬细胞中TLR信号传导减弱，肾小球肾炎、脾肿大、血清抗核抗体、脾巨噬细胞数量、总树突状细胞和TNF-α+树突状细胞、活化T淋巴细胞和B淋巴细胞减少，巨噬细胞中TNF-α表达降低。因此，IRAK 4激酶活性有助于小鼠狼疮，并可能代表新的治疗靶点。
Interleukin-1 receptor-associated kinase (IRAK) 4 mediates host defense against infections. As an active kinase, IRAK4 elicits full spectra of myeloid differentiation primary response protein (MyD) 88-dependent responses, while kinase-inactive IRAK4 induces a subset of cytokines and negative regulators whose expression is not regulated by mRNA stability. IRAK4 kinase activity is critical for resistance against Streptococcus pneumonia, but its involvement in autoimmunity is incompletely understood. In this study, we determined the role of IRAK4 kinase activity in murine lupus. Lupus development in BXSB mice expressing the Y chromosome autoimmunity accelerator (Yaa) increased basal and Toll-like receptor (TLR) 4/7-induced phosphorylation of mitogen-activated protein kinases, p65 nuclear factor-κB (NF-κB), enhanced tumor necrosis factor (TNF)-α and C-C motif chemokine ligand (CCL) 5 gene expression in splenic macrophages, but decreased levels of Toll-interacting protein and IRAK-M, without affecting IRAK4 or IRAK1 expression. Mice harboring kinase-inactive IRAK4 on the lupus-prone Yaa background manifested blunted TLR signaling in macrophages and reduced glomerulonephritis, splenomegaly, serum anti-nuclear antibodies, numbers of splenic macrophages, total and TNF-α+ dendritic cells, activated T- and B-lymphocytes, and lower TNF-α expression in macrophages compared to lupus-prone mice with functional IRAK4. Thus, IRAK4 kinase activity contributes to murine lupus and could represent a new therapeutic target.
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影响因子：
32.4
作者：
Cucak, Helena;Yrlid, Ulf;Johansson-Lindbom, Bengt
通讯作者：
Johansson-Lindbom, Bengt
影响因子：
16
作者：
Mizuno, H;Mal, TK;Miyawakil, A
通讯作者：
Miyawakil, A
影响因子：
32.4
作者：
Moon, James J.;Chu, H. Hamlet;Jenkins, Marc K.
通讯作者：
Jenkins, Marc K.
影响因子：
64.8
作者：
Sallusto, F;Lenig, D;Lanzavecchia, A
通讯作者：
Lanzavecchia, A
DOI：
10.4049/jimmunol.1202805
发表时间：
2013-02-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Bromley SK;Yan S;Tomura M;Kanagawa O;Luster AD
通讯作者：
Luster AD