Rapid Optimization of the Metabolic Stability of a Human Immunodeficiency Virus Type-1 Capsid Inhibitor Using a Multistep Computational Workflow.
Rapid Optimization of the Metabolic Stability of a Human Immunodeficiency Virus Type-1 Capsid Inhibitor Using a Multistep Computational Workflow.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.0c01810
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发表时间：
2021-04-08
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cocklin S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Meuser ME;Reddy PAN;Dick A;Maurancy JM;Salvino JM;Cocklin S
HIV-1 CA抑制剂PF-74代谢稳定性差是其临床应用的一个主要问题。为了提高代谢稳定性，我们采用了一种新颖的多步骤计算驱动的工作流程，这有助于高效地快速设计改进的PF-74类似物。利用这一工作流程，我们设计了三种化合物，它们与CA蛋白间口袋特异地相互作用，抑制HIV-1感染，并表现出对映体的偏好。此外，使用这一工作流程，我们能够在仅三个模拟步骤中将代谢稳定性提高204倍于PF-74。这些结果证明了我们使用一种新的计算工作流程快速设计CA化合物的能力，该工作流程改善了亲本化合物的代谢稳定性。该工作流程可进一步应用于PF-74和其他有希望但稳定性不足的缓蚀剂的重新设计。
The poor metabolic stability of the HIV-1 CA inhibitor PF-74 is a major concern in its development towards clinical use. To improve on the metabolic stability, we employed a novel multistep computationally driven workflow, which facilitated the rapid design of improved PF-74 analogs in an efficient manner. Using this workflow, we designed three compounds that interact specifically with the CA interprotomer pocket, inhibit HIV-1 infection, and demonstrated enantiomeric preference. Moreover, using this workflow, we were able to increase the metabolic stability 204-fold in comparison to PF-74 in only three analog steps. These results demonstrate our ability to rapidly design CA compounds using a novel computational workflow that has improved metabolic stability over the parental compound. This workflow can be further applied to the redesign of PF-74 and other promising inhibitors with a stability shortfall.
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影响因子：
8.6
作者：
Bikadi Z;Hazai E
通讯作者：
Hazai E
影响因子：
6.7
作者：
Price AJ;Fletcher AJ;Schaller T;Elliott T;Lee K;KewalRamani VN;Chin JW;Towers GJ;James LC
通讯作者：
James LC
DOI：
10.1038/nrmicro3503
发表时间：
2015-08
期刊：
Nature reviews. Microbiology
影响因子：
--
作者：
Campbell EM;Hope TJ
通讯作者：
Hope TJ
DOI：
10.1073/pnas.1419945112
发表时间：
2014-12-30
影响因子：
11.1
作者：
Bhattacharya, Akash;Alam, Steven L.;Yeager, Mark
通讯作者：
Yeager, Mark
影响因子：
7.3
作者：
Bauer, Matthias R.;Mackey, Mark D.
通讯作者：
Mackey, Mark D.