An SMN-dependent U12 splicing event essential for motor circuit function.
An SMN-dependent U12 splicing event essential for motor circuit function.
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与电机电路函数必不可少的SMN依赖性U12剪接事件。
DOI：
10.1016/j.cell.2012.09.012
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发表时间：
2012-10-12
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Pellizzoni L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lotti F;Imlach WL;Saieva L;Beck ES;Hao le T;Li DK;Jiao W;Mentis GZ;Beattie CE;McCabe BD;Pellizzoni L
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种运动神经元疾病，由普遍存在的运动神经元生存蛋白（SMN）缺乏引起。为了确定SMA中选择性神经元功能障碍的机制，我们研究了SMN依赖性U12剪接事件在调节运动回路活动中的作用。我们发现，SMN缺陷干扰剪接，并减少了一个子集的U12内含子在哺乳动物细胞和果蝇幼虫基因的表达。对这些SMN靶基因的分析将Stasimon鉴定为运动回路功能所需的新型蛋白质。运动回路中Stasimon表达的恢复纠正了果蝇SMN突变体中神经肌肉接头传递和肌肉生长的缺陷以及SMN缺陷斑马鱼中运动神经元发育的异常。这些发现直接将SMN缺乏诱导的关键神经元基因的剪接缺陷与运动回路功能障碍联系起来，为SMA的选择性病理学建立了分子框架。
Spinal muscular atrophy (SMA) is a motor neuron disease caused by deficiency of the ubiquitous survival motor neuron (SMN) protein. To define the mechanisms of selective neuronal dysfunction in SMA, we investigated the role of SMN-dependent U12 splicing events in the regulation of motor circuit activity. We show that SMN deficiency perturbs splicing and decreases the expression of a subset of U12 intron-containing genes in mammalian cells and Drosophila larvae. Analysis of these SMN target genes identifies Stasimon as a novel protein required for motor circuit function. Restoration of Stasimon expression in the motor circuit corrects defects in neuromuscular junction transmission and muscle growth in Drosophila SMN mutants and aberrant motor neuron development in SMN-deficient zebrafish. These findings directly link defective splicing of critical neuronal genes induced by SMN deficiency to motor circuit dysfunction, establishing a molecular framework for the selective pathology of SMA.
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