Reduction of Nuak1 Decreases Tau and Reverses Phenotypes in a Tauopathy Mouse Model.
Reduction of Nuak1 Decreases Tau and Reverses Phenotypes in a Tauopathy Mouse Model.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2016.09.022
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发表时间：
2016-10-19
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Zoghbi HY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lasagna-Reeves CA;de Haro M;Hao S;Park J;Rousseaux MW;Al-Ramahi I;Jafar-Nejad P;Vilanova-Velez L;See L;De Maio A;Nitschke L;Wu Z;Troncoso JC;Westbrook TF;Tang J;Botas J;Zoghbi HY
许多神经退行性蛋白质病有一个共同的致病机制：疾病相关蛋白质的异常积累。随着越来越多的证据表明，降低致病蛋白的稳态水平可以减轻动物模型中的神经变性，我们开发了一种策略来筛选降低tau水平的基因，tau的积累有助于阿尔茨海默病（AD）和进行性核上性麻痹（PSP）的病理学。整合平行的基于细胞和果蝇的遗传筛选，我们发现tau水平受AMPK相关激酶Nuak1的调节。Nuak1通过在Ser356特异性磷酸化来稳定tau。在果蝇中抑制Nuak1抑制了表达tau蛋白的果蝇的神经变性，Nuak1单倍不足挽救了tau蛋白病小鼠模型的表型。这些结果表明，降低总tau水平是减轻tau相关神经变性的有效策略，并揭示Nuak 1是tau蛋白病的新治疗切入点。
Many neurodegenerative proteinopathies share a common pathogenic mechanism: the abnormal accumulation of disease-related proteins. As growing evidence indicates that reducing the steady-state levels of disease-causing proteins mitigates neurodegeneration in animal models, we developed a strategy to screen for genes that decrease the levels of tau, whose accumulation contributes to the pathology of both Alzheimer’s disease (AD) and progressive supranuclear palsy (PSP). Integrating parallel cell-based and Drosophila genetic screens, we discovered that tau levels are regulated by Nuak1, an AMPK-related kinase. Nuak1 stabilizes tau by phosphorylation specifically at Ser356. Inhibition of Nuak1 in fruit flies suppressed neurodegeneration in tau-expressing Drosophila, and Nuak1 haploinsufficiency rescued the phenotypes of a tauopathy mouse model. These results demonstrate that decreasing total tau levels is a valid strategy for mitigating tau-related neurodegeneration and reveal Nuak1 to be a novel therapeutic entry point for tauopathies.
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DOI：
10.1042/bj20131152
发表时间：
2014-01-01
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Banerjee S;Buhrlage SJ;Huang HT;Deng X;Zhou W;Wang J;Traynor R;Prescott AR;Alessi DR;Gray NS
通讯作者：
Gray NS
影响因子：
64.5
作者：
Nishimura, I;Yang, YF;Lu, BW
通讯作者：
Lu, BW
影响因子：
16.2
作者：
Mairet-Coello G;Courchet J;Pieraut S;Courchet V;Maximov A;Polleux F
通讯作者：
Polleux F
影响因子：
11.2
作者：
Miller, TM;Kaspar, BK;Cleveland, DW
通讯作者：
Cleveland, DW
影响因子：
3.3
作者：
Biernat, J;Wu, YZ;Mandelkow, EM
通讯作者：
Mandelkow, EM