The CAMKK2-AMPK kinase pathway mediates the synaptotoxic effects of Aβ oligomers through Tau phosphorylation.
The CAMKK2-AMPK kinase pathway mediates the synaptotoxic effects of Aβ oligomers through Tau phosphorylation.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2013.02.003
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发表时间：
2013-04-10
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Polleux F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mairet-Coello G;Courchet J;Pieraut S;Courchet V;Maximov A;Polleux F
淀粉样蛋白-β 1-42 (Aβ42) 寡聚物对兴奋性皮质和海马神经元具有突触毒性，可能在阿尔茨海默病 (AD) 进展的早期阶段发挥作用。最近的研究结果表明，Aβ42 寡聚体会触发 AMP 激活激酶 (AMPK) 的激活，并且 AD 患者大脑中的激活增强。我们发现，NMDA 受体激活或膜去极化诱导的细胞内钙 [Ca2+]i 增加会以 CAMKK2 依赖性方式激活 AMPK。 CAMKK2 或 AMPK 过度激活足以诱导树突棘损失。相反，抑制其活性可保护海马神经元在体外免受 Aβ42 寡聚物的突触毒性作用，并在体内防止在表达人类 APPSWE、IND 的转基因小鼠模型中观察到的树突棘损失。 AMPK 磷酸化 KxGS 基序 S262 上的 Tau，Tau S262A 的表达抑制 Aβ42 寡聚物的突触毒性作用。我们的结果确定 CAMKK2-AMPK-Tau 通路是 Aβ42 寡聚体突触毒性作用的关键介质。
Amyloid-β 1–42 (Aβ42) oligomers are synaptotoxic for excitatory cortical and hippocampal neurons and might play a role in early stages of Alzheimer's disease (AD) progression. Recent results suggested that Aβ42 oligomers trigger activation of AMP-activated kinase (AMPK), and its activation is increased in the brain of patients with AD. We show that increased intracellular calcium [Ca2+]i induced by NMDA receptor activation or membrane depolarization activates AMPK in a CAMKK2-dependent manner. CAMKK2 or AMPK overactivation is sufficient to induce dendritic spine loss. Conversely, inhibiting their activity protects hippocampal neurons against synaptotoxic effects of Aβ42 oligomers in vitro and against the loss of dendritic spines observed in the human APPSWE,IND-expressing transgenic mouse model in vivo. AMPK phosphory-lates Tau on KxGS motif S262, and expression of Tau S262A inhibits the synaptotoxic effects of Aβ42 oligomers. Our results identify a CAMKK2-AMPK-Tau pathway as a critical mediator of the synaptotoxic effects of Aβ42 oligomers.
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DOI：
10.1042/bj20091372
发表时间：
2010-01-27
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Fogarty S;Hawley SA;Green KA;Saner N;Mustard KJ;Hardie DG
通讯作者：
Hardie DG
影响因子：
--
作者：
Hawley SA;Boudeau J;Reid JL;Mustard KJ;Udd L;Mäkelä TP;Alessi DR;Hardie DG
通讯作者：
Hardie DG
影响因子：
16.2
作者：
Hoover, Brian R.;Reed, Miranda N.;Su, Jianjun;Penrod, Rachel D.;Kotilinek, Linda A.;Grant, Marianne K.;Pitstick, Rose;Carlson, George A.;Lanier, Lorene M.;Yuan, Li-Lian;Ashe, Karen H.;Liao, Dezhi
通讯作者：
Liao, Dezhi
影响因子：
4.8
作者：
De Felice, Fernanda G.;Velasco, Pauline T.;Klein, William L.
通讯作者：
Klein, William L.
通过神经胶质调节突触连通性。
影响因子：
64.8
作者：
Eroglu, Cagla;Barres, Ben A.
通讯作者：
Barres, Ben A.