Functional Validation of Heteromeric Kainate Receptor Models.
Functional Validation of Heteromeric Kainate Receptor Models.
复制标题
异聚红藻氨酸受体模型的功能验证。
DOI：
10.1016/j.bpj.2017.08.047
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发表时间：
2017
影响因子：
3.4
通讯作者：
Paramo T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Paramo T
红藻氨酸受体需要外部离子的存在才能进行门控。到目前为止，大多数工作都是在同构体GluK2上进行的，但在体内，红藻氨酸受体可能是异构体。激动剂与配体结合域(LBD)结合，LBD以二聚体的形式排列，如同聚体结构，但目前还不存在异构体红藻氨酸受体的高分辨结构。在全长异四聚体中，LBD可能以GluK2同聚体和GluK5同聚体或两个GluK2/K5异二聚体的形式排列。我们构建了基于GluK2 LBD晶体结构的LBD二聚体模型，并用分子动力学模拟研究了它们的稳定性。然后，我们使用这些模型来预测全长GluK2/K5受体的功能行为，我们通过电生理记录证实了这一点。一个关键的预测和观察是，锂离子结合到GluK2/K5异构体的二聚体界面上，减缓了它们的减敏。
Kainate receptors require the presence of external ions for gating. Most work thus far has been performed on homomeric GluK2 but, in vivo, kainate receptors are likely heterotetramers. Agonists bind to the ligand-binding domain (LBD) which is arranged as a dimer of dimers as exemplified in homomeric structures, but no high-resolution structure currently exists of heteromeric kainate receptors. In a full-length heterotetramer, the LBDs could potentially be arranged either as a GluK2 homomer alongside a GluK5 homomer or as two GluK2/K5 heterodimers. We have constructed models of the LBD dimers based on the GluK2 LBD crystal structures and investigated their stability with molecular dynamics simulations. We have then used the models to make predictions about the functional behavior of the full-length GluK2/K5 receptor, which we confirmed via electrophysiological recordings. A key prediction and observation is that lithium ions bind to the dimer interface of GluK2/K5 heteromers and slow their desensitization.
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