Selective killing of mixed lineage leukemia cells by a potent small-molecule DOT1L inhibitor.
Selective killing of mixed lineage leukemia cells by a potent small-molecule DOT1L inhibitor.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2011.06.009
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发表时间：
2011-07-12
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Pollock RM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Daigle SR;Olhava EJ;Therkelsen CA;Majer CR;Sneeringer CJ;Song J;Johnston LD;Scott MP;Smith JJ;Xiao Y;Jin L;Kuntz KW;Chesworth R;Moyer MP;Bernt KM;Tseng JC;Kung AL;Armstrong SA;Copeland RA;Richon VM;Pollock RM
DOT1L错位的酶活性被认为是混合细胞性白血病(MLL)发生的驱动因素。报道了一种高效、选择性的DOT1L抑制剂EPZ004777的表征。用该化合物处理MLL细胞，选择性地抑制H3K79甲基化，并阻断白血病基因的表达。白血病细胞暴露于EPZ004777可选择性杀伤携带MLL基因易位的细胞，而对非MLL易位的细胞几乎没有影响。最后，体内给药EPZ004777可延长小鼠MLL异种移植模型的存活时间。这些结果为DOT1L抑制作为针对MLL的靶向治疗的基础提供了令人信服的支持。
Mislocated enzymatic activity of DOT1L has been proposed as a driver of leukemogenesis in mixed lineage leukemia (MLL). The characterization of EPZ004777, a potent, selective inhibitor of DOT1L is reported. Treatment of MLL cells with the compound selectively inhibits H3K79 methylation and blocks expression of leukemogenic genes. Exposure of leukemic cells to EPZ004777 results in selective killing of those cells bearing the MLL gene translocation, with little effect on non-MLL-translocated cells. Finally, in vivo administration of EPZ004777 leads to extension of survival in a mouse MLL xenograft model. These results provide compelling support for DOT1L inhibition as a basis for targeted therapeutics against MLL.
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