Chemical Catalysis Guides Structural Identification for the Major In Vivo Metabolite of the BET Inhibitor JQ1.
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DOI：
10.1021/acsmedchemlett.3c00464
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发表时间：
2024-01-11
影响因子：
4.2
通讯作者：
Young, Damian W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Holmes, Secondra;Jain, Prashi;Rodriguez, Kenneth Guzman;Williams, Jade;Yu, Zhifeng;Cerda-Smith, Christian;Samuel, Errol L. G.;Campbell, James;Hakenjos, John Michael;Monsivais, Diana;Li, Feng;Chamakuri, Srinivas;Matzuk, Martin M.;Santini, Conrad;Mackenzie, Kevin R.;Young, Damian W.
布罗莫结构域抑制剂（+）-JQ 1是一种高度有效的化学探针;然而，它表现出较差的体内药代动力学。为了指导改善其药理学特性的努力，我们使用化学催化方法鉴定了（+）-JQ 1初级代谢产物。在光化学条件下用十聚钨酸四丁基铵处理（+）-JQ 1导致在噻吩环的2-位选择性形成醛[（+）-JQ 1-CHO]，其进一步还原为2-羟甲基类似物[（+）-JQ 1-OH]。（+）-JQ 1-OH与从肝微粒体获得的产物的比较LC/MS分析表明（+）-JQ 1-OH是（+）-JQ 1的主要代谢产物。然后取代2-噻吩基位置以产生三氘代（− CD 3，（+）-JQ 1-D）类似物，其在小鼠和人肝微粒体中的半衰期分别长1.8倍和2.8倍。该结果明确证实（+）-JQ 1-OH为（+）-JQ 1的主要代谢产物。这些研究证明了研究药物代谢和鉴定生物活性化合物的代谢弱点的有效方法。
The bromodomain inhibitor (+)-JQ1 is a highly validated chemical probe; however, it exhibits poor in vivo pharmacokinetics. To guide efforts toward improving its pharmacological properties, we identified the (+)-JQ1 primary metabolite using chemical catalysis methods. Treatment of (+)-JQ1 with tetrabutylammonium decatungstate under photochemical conditions resulted in selective formation of an aldehyde at the 2-position of the thiophene ring [(+)-JQ1-CHO], which was further reduced to the 2-hydroxymethyl analog [(+)-JQ1-OH]. Comparative LC/MS analysis of (+)-JQ1-OH to the product obtained from liver microsomes suggested (+)-JQ1-OH as the major metabolite of (+)-JQ1. The 2-thienyl position was then substituted to generate a trideuterated (−CD3, (+)-JQ1-D) analog having half-lives that were 1.8- and 2.8-fold longer in mouse and human liver microsomes, respectively. This result unambiguously confirmed (+)-JQ1-OH as the major metabolite of (+)-JQ1. These studies demonstrate an efficient process for studying drug metabolism and identifying the metabolic soft spots of bioactive compounds.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Matzuk MM;McKeown MR;Filippakopoulos P;Li Q;Ma L;Agno JE;Lemieux ME;Picaud S;Yu RN;Qi J;Knapp S;Bradner JE
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Bradner JE
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5.8
作者：
Rydberg, Patrik;Gloriam, David E.;Olsen, Lars
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Olsen, Lars
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作者：
Li, Feng;MacKenzie, Kevin R.;Matzuk, Martin M.
通讯作者：
Matzuk, Martin M.
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3.9
作者：
Sakuma, T;Takai, M;Nemoto, N
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Nemoto, N