Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception.
Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception.
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DOI：
10.1016/j.cell.2012.06.045
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发表时间：
2012-08-17
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Bradner JE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Matzuk MM;McKeown MR;Filippakopoulos P;Li Q;Ma L;Agno JE;Lemieux ME;Picaud S;Yu RN;Qi J;Knapp S;Bradner JE
男性避孕的药理学方法仍然是医学界长期面临的挑战。为此，我们探讨了选择性小分子抑制剂（JQ 1）的布罗莫结构域和外末端（BET）亚家族的表观遗传阅读器蛋白的生精作用。在这里，我们报告了对睾丸特异性成员BRDT的有效抑制，这对于精子发生期间的染色质重塑至关重要。生物化学和晶体学研究证实，BRDT乙酰赖氨酸结合口袋的JQ1的占用防止乙酰化组蛋白H4的识别。用JQ1治疗小鼠可减少曲细精管面积、睾丸大小、精子数量和活力，而不影响激素水平。虽然JQ1处理的男性交配正常，JQ1的抑制作用在精母细胞和圆形精子细胞阶段明显导致一个完整的和可逆的避孕效果。这些数据建立了一种新的避孕药，可以跨越血液：睾丸边界，并抑制精子发生过程中的溴结构域活性，提供了一个领先的化合物靶向男性生殖细胞避孕。睾丸特异性溴结构域（BRDT）是一种避孕靶点，JQ1是一种BRDT抑制剂，可在雄性小鼠中产生可逆的避孕作用，JQ1可改变精母细胞和圆形精子细胞阶段的精子发生，JQ1治疗靶向雄性生殖细胞并减少精子数量和活力。
A pharmacologic approach to male contraception remains a longstanding challenge in medicine. Toward this objective, we explored the spermatogenic effects of a selective small-molecule inhibitor (JQ1) of the bromodomain and extraterminal (BET) subfamily of epigenetic reader proteins. Here, we report potent inhibition of the testis-specific member BRDT, which is essential for chromatin remodeling during spermatogenesis. Biochemical and crystallographic studies confirm that occupancy of the BRDT acetyl-lysine binding pocket by JQ1 prevents recognition of acetylated histone H4. Treatment of mice with JQ1 reduced seminiferous tubule area, testis size, and spermatozoa number and motility without affecting hormone levels. Although JQ1-treated males mate normally, inhibitory effects of JQ1 evident at the spermatocyte and round spermatid stages cause a complete and reversible contraceptive effect. These data establish a new contraceptive that can cross the blood:testis boundary and inhibit bromodomain activity during spermatogenesis, providing a lead compound targeting the male germ cell for contraception. ► Bromodomain, testis-specific (BRDT) is a contraceptive target ► JQ1 is a BRDT inhibitor that causes a reversible contraceptive effect in male mice ► JQ1 alters spermatogenesis at the spermatocyte and round spermatid stages ► JQ1 treatment targets the male germline and reduces spermatozoa number and motility Inhibition of the chromatin reader protein BRDT with the small molecule JQ1 provides an approach for reversible male contraception.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
2.7
作者：
Berkovits BD;Wolgemuth DJ
通讯作者：
Wolgemuth DJ
DOI：
10.1073/pnas.1635054100
发表时间：
2003-10-14
影响因子：
11.1
作者：
Schultz, N;Hamra, FK;Garbers, DL
通讯作者：
Garbers, DL
影响因子：
4.6
作者：
Shang, Enyuan;Nickerson, Helen D.;Wolgemuth, Debra J.
通讯作者：
Wolgemuth, Debra J.
影响因子：
64.5
作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
通讯作者：
Mitsiades CS