p53 Regulates the Expression of LRP1 and Apoptosis through a Stress Intensity-Dependent MicroRNA Feedback Loop.
p53 Regulates the Expression of LRP1 and Apoptosis through a Stress Intensity-Dependent MicroRNA Feedback Loop.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.07.010
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发表时间：
2018-08-07
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Zhang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Leslie PL;Franklin DA;Liu Y;Zhang Y
了解 p53 如何激活某些基因程序而不是其他基因程序至关重要。在这里，我们确定低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP1)（一种跨膜内吞受体）作为 p53 靶基因。我们发现，尽管 LRP1 转录物表达在亚致死剂量和致死剂量的 p53 激活应激下均上调，但 LRP1 蛋白仅在亚致死应激下上调。有趣的是，致死剂量的 p53 激活应激通过基于 miRNA 的翻译抑制机制抑制 LRP1 从头翻译。我们发现，致死剂量的应激显着上调 p53 调节的 miRNA miR-103 和 miR-107，从而抑制 LRP1 翻译和细胞死亡。我们的结果定义了一个涉及 p53 调节的编码基因 LRP1 和 p53 调节的 miRNA 基因的负反馈环。这些发现为 p53 靶基因选择性表达以响应不同应激强度以引起细胞存活或细胞死亡提供了机制见解。莱斯利等人。揭示了 p53 依赖性反馈环路，其中 p53 调节的蛋白质编码基因以应激强度依赖性方式被 p53 调节的 microRNA 抑制，导致细胞死亡增加。这些发现让我们深入了解 p53 如何控制其靶基因的表达，从而诱导对压力的促生存或促死亡反应。
Understanding how p53 activates certain gene programs and not others is critical. Here, we identify low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), a transmembrane endocytic receptor, as a p53 target gene. We show that, although LRP1 transcript expression is upregulated in response to both sub-lethal and lethal doses of p53-activating stress, LRP1 protein is only upregulated in response to sub-lethal stress. Interestingly, lethal doses of p53-activating stress inhibit LRP1 de novo translation through an miRNA-based translational repression mechanism. We show that the p53-regulated miRNAs miR-103 and miR-107 are significantly upregulated by lethal doses of stress, resulting in suppression of LRP1 translation and cell death. Our results define a negative feedback loop involving the p53-regulated coding gene LRP1 and p53-regulated miRNA genes. These findings provide mechanistic insight into the selective expression of p53 target genes in response to different stress intensities to elicit either cell survival or cell death. Leslie et al. uncover a p53-dependent feedback loop whereby p53-regulated protein-coding genes are inhibited by p53-regulated microRNAs in a stress intensity-dependent manner, resulting in increased cell death. The findings provide insight into how p53 controls the expression of its target genes to induce a pro-survival or pro-death response to stress.
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