Expanding the drug discovery space with predicted metabolite-target interactions.
Expanding the drug discovery space with predicted metabolite-target interactions.
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通过预测代谢物与目标的相互作用拓展药物发现空间。
DOI：
10.1038/s42003-021-01822-x
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发表时间：
2021-03-05
影响因子：
5.9
通讯作者：
Brown JR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nuzzo A;Saha S;Berg E;Jayawickreme C;Tocker J;Brown JR
人肠道中产生的代谢产物是已知的宿主免疫调节剂。然而，大规模鉴定代谢物-宿主受体相互作用仍然是一个艰巨的挑战。在这里，我们使用人类微生物组计划2（HMP 2）的炎症性肠病（IBD）队列数据集，采用计算方法识别了983种潜在的代谢物-靶标相互作用。使用多种机器学习方法的共识，我们根据对IBD的重要性对代谢物进行排名，然后进行基于虚拟配体的筛选以识别可能的人类靶点，并从化合物测定、差异基因表达、途径富集和全基因组关联研究中添加证据。我们证实了已知的代谢物-靶标对，如烟酸-GPR 109 a或亚油酰乙醇酰胺-GPR 119，并推断了感兴趣的相互作用，包括油酸-GABRG 2和α-CEHC-THRB。使用人原代细胞类型检测了11种代谢物的体外生物活性。通过扩大可能的微生物代谢物-宿主蛋白质相互作用的范围，我们为潜在的免疫疗法提供了多种药物靶点。Nuzzo等人使用计算方法，从人类微生物组计划2（HMP 2）的炎症性肠病（IBD）队列数据集和公共数据库中确定了983种潜在的代谢物-人类靶标相互作用。这些预测的相互作用可以进一步了解宿主-微生物组相互作用，并有助于IBD和其他疾病的药物发现。
Metabolites produced in the human gut are known modulators of host immunity. However, large-scale identification of metabolite–host receptor interactions remains a daunting challenge. Here, we employed computational approaches to identify 983 potential metabolite–target interactions using the Inflammatory Bowel Disease (IBD) cohort dataset of the Human Microbiome Project 2 (HMP2). Using a consensus of multiple machine learning methods, we ranked metabolites based on importance to IBD, followed by virtual ligand-based screening to identify possible human targets and adding evidence from compound assay, differential gene expression, pathway enrichment, and genome-wide association studies. We confirmed known metabolite–target pairs such as nicotinic acid–GPR109a or linoleoyl ethanolamide–GPR119 and inferred interactions of interest including oleanolic acid–GABRG2 and alpha-CEHC–THRB. Eleven metabolites were tested for bioactivity in vitro using human primary cell-types. By expanding the universe of possible microbial metabolite–host protein interactions, we provide multiple drug targets for potential immune-therapies. Using computational approaches, Nuzzo et al. identify 983 potential metabolite–human target interactions from the Inflammatory Bowel Disease (IBD) cohort dataset of the Human Microbiome Project 2 (HMP2) and public databases. These predicted interactions can further the understanding of host–microbiome interactions and assist in drug discovery for IBD and other diseases.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1701625
发表时间：
2018-04-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Bhatt B;Zeng P;Zhu H;Sivaprakasam S;Li S;Xiao H;Dong L;Shiao P;Kolhe R;Patel N;Li H;Levy-Bercowski D;Ganapathy V;Singh N
通讯作者：
Singh N
影响因子：
14.9
作者：
Buniello, Annalisa;MacArthur, Jacqueline A. L.;Parkinson, Helen
通讯作者：
Parkinson, Helen
影响因子：
64.5
作者：
Astle, William J.;Elding, Heather;Soranzo, Nicole
通讯作者：
Soranzo, Nicole
影响因子：
64.5
作者：
Fischbach MA
通讯作者：
Fischbach MA
DOI：
10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x
发表时间：
1995-01-01
影响因子：
5.8
作者：
BENJAMINI, Y;HOCHBERG, Y
通讯作者：
HOCHBERG, Y