Gpr109a Limits Microbiota-Induced IL-23 Production To Constrain ILC3-Mediated Colonic Inflammation.
Gpr109a Limits Microbiota-Induced IL-23 Production To Constrain ILC3-Mediated Colonic Inflammation.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1701625
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发表时间：
2018-04-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Singh N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bhatt B;Zeng P;Zhu H;Sivaprakasam S;Li S;Xiao H;Dong L;Shiao P;Kolhe R;Patel N;Li H;Levy-Bercowski D;Ganapathy V;Singh N
肠道微生物群和监测肠道的免疫细胞之间的一系列协调相互作用在塑造局部免疫反应和肠道健康方面发挥着关键作用。 Gpr109a 是一种 G 蛋白偶联受体，在先天免疫细胞上以非常高的水平表达，之前已显示在结肠 Tregs 的诱导中发挥关键作用。在这里，我们发现 Gpr109a−/−Rag1−/− 小鼠表现出自发性直肠脱垂和结肠炎症，其特征是产生 IL-17 的 Rorγt+ 先天淋巴细胞 (ILC3) 数量增加。 Rorγt 的基因缺失改善了 Gpr109a−/−Rag1−/− 小鼠的自发性结肠炎症。 Gpr109a 缺陷的结肠树突状细胞产生更高量的 IL-23，从而促进 ILC3。此外，抗生素治疗对肠道微生物群的消耗减少了 Gpr109a−/−Rag1−/− 小鼠中 IL-23 的产生、ILC3 和结肠炎症。 Gpr109a−/−Rag1−/− 小鼠的盲肠显示，拟杆菌科、卟啉单胞菌科、普氏菌科、链球菌科、克里斯滕森菌科和莫吉杆菌科以及IBD相关微生物群（如肠杆菌科和支原体科）的定植显着增加 与饲养在螺杆菌和鼠诺如病毒呈阳性的设施中的 Rag1−/− 小鼠相比。烟酸是一种 Gpr109a 激动剂，以 Gpr109a 依赖性方式抑制结肠 DC 产生 IL-23 和 ILC3 数量。总的来说，我们的数据提出了一个模型，表明靶向 Gpr109a 将有可能有益于抑制 IL-23 介导的免疫病理。
A set of coordinated interactions between gut microbiota and the immune cells surveilling the intestine play a key role in shaping local immune responses and intestinal health. Gpr109a is a G-protein coupled receptor expressed at a very high level on innate immune cells and previously shown to play a key role in the induction of colonic Tregs. Here we show that Gpr109a−/−Rag1−/− mice exhibit spontaneous rectal prolapse and colonic inflammation, characterized by the presence of an elevated number of IL-17-producing Rorγt+ innate lymphoid cells (ILC3). Genetic deletion of Rorγt ameliorated the spontaneous colonic inflammation in Gpr109a−/−Rag1−/− mice. Gpr109a-deficient colonic dendritic cells produce higher amounts of IL-23, and thereby promote ILC3. Moreover, the depletion of gut microbiota by antibiotics treatment decreased IL-23 production, ILC3, and colonic inflammation in Gpr109a−/−Rag1−/− mice. The caecums of Gpr109a−/−Rag1−/− mice showed significantly increased colonization by members of Bacteroidaceae, Porphyromonadaceae, Prevotellacea, Streptococcaceae, Christensenellaceae, and Mogibacteriaceae as well as IBD-associated microbiota such as Enterobacteriaceae and Mycoplasmataceae than Rag1−/− mice, housed in a facility positive for Helicobacter and murine norovirus. Niacin, a Gpr109a agonist, suppressed both IL-23 production by colonic DCs and ILC3 number in a Gpr109a-dependent manner. Collectively, our data presents a model suggesting that targeting Gpr109a will be potentially beneficial in the suppression of IL-23 mediated immunopathologies.
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