Bromodomain inhibition shows antitumoral activity in mice and human luminal breast cancer.
Bromodomain inhibition shows antitumoral activity in mice and human luminal breast cancer.
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DOI：
10.18632/oncotarget.18255
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发表时间：
2017-08-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Esteller M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pérez-Salvia M;Simó-Riudalbas L;Llinàs-Arias P;Roa L;Setien F;Soler M;de Moura MC;Bradner JE;Gonzalez-Suarez E;Moutinho C;Esteller M
BET 溴结构域抑制剂对各种实体癌肿瘤类型具有抗肿瘤作用，但尚未在管腔乳腺癌中进行详细研究，尽管这种亚型乳腺恶性肿瘤普遍存在。在这里，我们证明 BET 溴结构域抑制剂 JQ1 在人管腔乳腺癌细胞系中发挥与 C-MYC 癌基因消耗相关的生长抑制活性，但不会改变 BRD4 溴结构域蛋白的表达水平。有趣的是，表达微阵列分析表明，JQ1给药后，抗肿瘤表型还涉及相关乳腺癌癌基因的下调，例如乳腺癌扩增序列1（BCAS1）和含有PDZ结构域1（PDZK1）。我们还通过研究代表乳腺癌管腔 B 亚型的转基因小鼠模型 MMTV-PyMT，将这些体外研究结果应用于体内模型，其中小鼠乳腺肿瘤病毒启动子用于驱动多瘤病毒中 T 抗原向乳腺表达。我们观察到，使用 BET 溴结构域抑制剂治疗 MMTV-PyMT 模型中开发的乳腺肿瘤显示出抗肿瘤潜力。最重要的是，如果在 MMTV-PyMT 小鼠肿瘤检测的预期时间之前给予 JQ1，它可以延缓疾病的发作并提高这些动物的存活率。因此，我们的研究结果表明，使用溴结构域抑制剂在治疗管腔乳腺癌方面具有巨大潜力，值得进一步研究。
BET bromodomain inhibitors, which have an antitumoral effect against various solid cancer tumor types, have not been studied in detail in luminal breast cancer, despite the prevalence of this subtype of mammary malignancy. Here we demonstrate that the BET bromodomain inhibitor JQ1 exerts growth-inhibitory activity in human luminal breast cancer cell lines associated with a depletion of the C-MYC oncogene, but does not alter the expression levels of the BRD4 bromodomain protein. Interestingly, expression microarray analyses indicate that, upon JQ1 administration, the antitumoral phenotype also involves downregulation of relevant breast cancer oncogenes such as the Breast Carcinoma-Amplified Sequence 1 (BCAS1) and the PDZ Domain-Containing 1 (PDZK1). We have also applied these in vitro findings in an in vivo model by studying a transgenic mouse model representing the luminal B subtype of breast cancer, the MMTV-PyMT, in which the mouse mammary tumor virus promoter is used to drive the expression of the polyoma virus middle T-antigen to the mammary gland. We have observed that the use of the BET bromodomain inhibitor for the treatment of established breast neoplasms developed in the MMTV-PyMT model shows antitumor potential. Most importantly, if JQ1 is given before the expected time of tumor detection in the MMTV-PyMT mice, it retards the onset of the disease and increases the survival of these animals. Thus, our findings indicate that the use of bromodomain inhibitors is of great potential in the treatment of luminal breast cancer and merits further investigation.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.9
作者：
Prat, Aleix;Pineda, Estela;Munoz, Montserrat
通讯作者：
Munoz, Montserrat
影响因子：
3.8
作者：
Kabos, Peter;Haughian, James M.;Wang, Xinshuo;Dye, Wendy W.;Finlayson, Christina;Elias, Anthony;Horwitz, Kathryn B.;Sartorius, Carol A.
通讯作者：
Sartorius, Carol A.
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作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
通讯作者：
Mitsiades CS
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8
作者：
Huertas, D.;Soler, M.;Moreto, J.;Villanueva, A.;Martinez, A.;Vidal, A.;Charlton, M.;Moffat, D.;Patel, S.;McDermott, J.;Owen, J.;Brotherton, D.;Krige, D.;Cuthill, S.;Esteller, M.
通讯作者：
Esteller, M.