USP14 maintains HIF1-α stabilization via its deubiquitination activity in hepatocellular carcinoma.
USP14 maintains HIF1-α stabilization via its deubiquitination activity in hepatocellular carcinoma.
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USP14 通过其在肝细胞癌中的去泛素化活性维持 HIF1-α 稳定性
DOI：
10.1038/s41419-021-04089-6
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发表时间：
2021-08-21
影响因子：
9
通讯作者：
Zhao Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lv C;Wang S;Lin L;Wang C;Zeng K;Meng Y;Sun G;Wei S;Liu Y;Zhao Y
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的内脏肿瘤，具有异质性和高复发率。肝癌的特点是延误诊断和耐药疾病的发展。然而，HCC发病和进展的分子机制仍不清楚。在这里，我们证明了泛素特异性蛋白酶14（USP 14）在HCC样本中高度表达，并且USP 14的高表达与不良预后呈正相关。有趣的是，USP 14参与维持HIF 1-α稳定性，以通过其去泛素化酶活性激活HIF 1-α诱导的反式激活。USP 14耗竭或其特异性抑制剂IU 1处理降低了HCC细胞系中的细胞增殖、侵袭、迁移和血管拟态（VM）形成，即使在缺氧条件下也是如此。此外，我们提供的证据表明，敲除USP 14或USP 14抑制剂（IU 1）治疗抑制荷瘤裸鼠的肿瘤生长。我们的研究结果表明，USP 14通过其去泛素化活性维持HIF 1-α的稳定性，为HCC的早期诊断和治疗提供了潜在的生物标志物。
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common visceral neoplasms with its heterogeneity and high rate of recurrence. HCC is characterized to be delayed diagnosis and the development of resistant disease. However, the molecular mechanism for HCC pathogenesis and progression remains largely unknown. Here, we demonstrated that ubiquitin-specific protease14 (USP14) is highly expressed in HCC samples, and the higher expression of USP14 is positively correlated with poor prognosis. Interestingly, USP14 is involved in the maintenance of HIF1-α stability to activate HIF1-α-induced transactivation via its deubiquitinase activity. USP14 depletion or its specific inhibitor IU1 treatment decreased cell proliferation, invasion, migration, and Vascular Mimicry (VM) formation even under hypoxia conditions in HCC cell lines. Moreover, we provided the evidence to show that knockdown of USP14 or USP14 inhibitor (IU1) treatment inhibited tumor growth in tumor-bearing nude mice. Our findings suggest that USP14 maintains HIF1-α stability through its deubiquitination activity, providing a potential biomarker for the early diagnosis and therapy of HCC.
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