Distinct pathways of homologous recombination controlled by the SWS1-SWSAP1-SPIDR complex.
Distinct pathways of homologous recombination controlled by the SWS1-SWSAP1-SPIDR complex.
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DOI：
10.1038/s41467-021-24205-6
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发表时间：
2021-07-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Jasin M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Prakash R;Sandoval T;Morati F;Zagelbaum JA;Lim PX;White T;Taylor B;Wang R;Desclos ECB;Sullivan MR;Rein HL;Bernstein KA;Krawczyk PM;Gautier J;Modesti M;Vanoli F;Jasin M
同源性定向修复（HDR）是哺乳动物细胞中一种重要的DNA修复途径，其复杂性导致多种结果，对基因组完整性具有不同的影响。然而，控制这些不同结果的因素往往没有得到很好的理解。在这里，我们展示了SWS 1-SWSAP 1-SPIDR控制不同类型的HDR。尽管它们需要在DNA损伤位点稳定组装RAD 51重组酶，但这些蛋白质对于染色体内HDR不是必需的，这为为什么具有突变的患者和小鼠是可行的提供了深入了解。然而，SWS 1-SWSAP 1-SPIDR对于内部同源物HDR是至关重要的，HDR是第一个专门鉴定用于此功能的有丝分裂因子。此外，SWS 1-SWSAP 1-SPIDR驱动高水平的姐妹染色单体交换，促进通常与癌症起始相关的杂合性的长距离丢失，并促使BLM解旋酶缺陷细胞的不良生长。这些遗传相互作用的相关性是明显的，因为SWSAP 1损失导致Blm突变胚胎存活，这表明了治疗Bloom综合征的可能药物靶点。人SWS 1、SWSAP 1和SPIDR与同源定向修复的关键蛋白质RAD 51相互作用。在这里，作者揭示了小鼠SWS 1-SWSAP 1-SPIDR复合物在同源重组中的作用，包括减数分裂期间，以及BLM解旋酶缺陷细胞中的姐妹染色单体交换。
Homology-directed repair (HDR), a critical DNA repair pathway in mammalian cells, is complex, leading to multiple outcomes with different impacts on genomic integrity. However, the factors that control these different outcomes are often not well understood. Here we show that SWS1–SWSAP1-SPIDR controls distinct types of HDR. Despite their requirement for stable assembly of RAD51 recombinase at DNA damage sites, these proteins are not essential for intra-chromosomal HDR, providing insight into why patients and mice with mutations are viable. However, SWS1–SWSAP1-SPIDR is critical for inter-homolog HDR, the first mitotic factor identified specifically for this function. Furthermore, SWS1–SWSAP1-SPIDR drives the high level of sister-chromatid exchange, promotes long-range loss of heterozygosity often involved with cancer initiation, and impels the poor growth of BLM helicase-deficient cells. The relevance of these genetic interactions is evident as SWSAP1 loss prolongs Blm-mutant embryo survival, suggesting a possible druggable target for the treatment of Bloom syndrome. Human SWS1, SWSAP1, and SPIDR interact with RAD51, a critical protein for homology-directed repair. Here the authors reveal roles for the mouse SWS1–SWSAP1–SPIDR complex in inter-homolog recombination, including during meiosis, and sister chromatid exchange in BLM helicase deficient cells.
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