Effects of telomere length on leukemogenesis
Effects of telomere length on leukemogenesis
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端粒长度对白血病发生的影响
DOI：
10.1007/s11427-019-9588-7
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发表时间：
2019-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cheng H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ma Shi;Sun G;Yang S;Ju Z;Cheng T;Cheng H
大多数癌细胞通过端粒酶维持其端粒的长度（Günes和Rudolph，2013; Kim等人，1994年）。然而，在一些癌症中，端粒不是通过端粒酶而是通过端粒的替代性延长来维持的（Bryan等人，1997年）。端粒酶活性似乎在一些骨髓（BM）疾病中降低，包括慢性髓性白血病、急性髓性白血病（AML）和骨髓增生性肿瘤（MPN），导致与白血病发生相关的端粒缩短（肉汤et al.，2018; Engelhardt等人，2000; Shay等人，1996年）。我们目前的研究旨在确定端粒和端粒酶在白血病发生中的确切作用。为了获得端粒缩短的小鼠，使用端粒酶RNA组分（TERC）敲除小鼠（TERC-/-）。如先前报道的，第一代（G1）TERC-/-小鼠缺乏可检测的端粒酶活性，但表现出基本上完整的端粒，而第三代（G3）TERC-/-小鼠缺乏可检测的端粒酶活性，并表现出严重的端粒功能障碍（Blasco et al.，1997年）。因此，我们使用了年轻（2个月大）和老年（1岁大）的第1代和第3代TERC−/− KO小鼠（G1和G3）沿着杂合对照小鼠（TERC+/− F1）（支持性信息中的图S1 A）。实时qPCR分析证实，G3小鼠的端粒短于F1和G1小鼠（支持性信息中的图S1 B）。我们使用MACS珠富集来自小鼠的谱系阴性（Lin-）BM细胞，并通过过表达MLL-AF 9基因的逆转录病毒转导它们以诱导AML（Cheng等人，2015）（图1A）。所有组均显示出相似的转导效率，如流式细胞术所示（支持性信息中的图S2）。然后，将1× 104个转导的细胞（GFP+）分选并与5× 105个CD 45一起移植。2+ BM细胞植入致死照射的受体中。所有受体小鼠均在150天内发生AML（支持性信息中的图1 B、图S3）。然而，在年轻组和老年组中，G1和G3 GFP+细胞比F1 GFP+细胞需要更多的时间来发展AML（图1 B）。由于老年TERC−/−小鼠的端粒比年轻小鼠短，我们的数据显示，老年G1和G3转导细胞的潜伏期比年轻细胞长（图1 B），表明短端粒可以减缓AML的发展。然后，我们将G3小鼠与F1小鼠回交，以获得iF 1和iG 4小鼠（支持性信息中的图S1）。我们使用相同的策略诱导AML，并比较了注射年轻F1，iF 1，
Most cancer cells maintain the length of their telomeres via telomerase (Günes and Rudolph, 2013; Kim et al., 1994). However, in some cancers, telomeres are maintained not by telomerase but by alternative lengthening of telomeres (Bryan et al., 1997). Telomerase activity appears to be reduced in some bone marrow (BM) diseases, including chronic myeloid leukemia, acute myeloid leukemia (AML), and myeloproliferative neoplasms (MPN), leading to shortened telomeres that correlate with leukemogenesis (Bouillon et al., 2018; Engelhardt et al., 2000; Shay et al., 1996). Our current study aimed to determine the definitive roles of telomeres and telomerase in leukemogenesis. To obtain mice with shortened telomeres, telomerase RNA component (TERC) knockout mice (TERC−/−) were used. As previously reported, first generation (G1) TERC−/− mice lacked detectable telomerase activity but exhibited largely intact telomeres, whereas third generation (G3) of TERC−/− mice lacked detectable telomerase activity and exhibited severe telomere dysfunction (Blasco et al., 1997). Therefore, we used young (two-month-old) and old (one-year-old) 1st and 3rd generation TERC−/− KO mice (G1 and G3) along with heterozygous control mice (TERC+/− F1)(Figure S1A in Supporting Information). Real-time qPCR analysis confirmed that G3 mice exhibited shorter telomeres than both F1 and G1 mice (Figure S1B in Supporting Information). We enriched lineage negative (Lin–) BM cells from mice using MACS beads and transduced them via retroviruses overexpressing the MLL-AF9 gene to induce AML (Cheng et al., 2015)(Figure 1 A). All groups showed similar transduction efficiency, as shown by flow cytometry (Figure S2 in Supporting Information). Next, 1× 10 4 transduced cells (GFP+) were sorted and transplanted together with 5× 10 5 CD45. 2+ BM cells into lethal-irradiated recipients. All recipient mice developed AML within 150 days (Figure 1 B, Figure S3 in Supporting Information). However, G1 and G3 GFP+ cells required more time to develop AML than F1 GFP+ cells in both the young and old groups (Figure 1 B). As old TERC−/− mice exhibit shorter telomeres than young mice, our data revealed that old G1 and G3 transduced cells have a longer latency than young cells (Figure 1 B), demonstrating that short telomeres can slow down the development of AML. We then backcrossed G3 mice with F1 mice to obtain iF1 and iG4 mice (Figure S1 in Supporting Information). We used the same strategy to induce AML and compared survival curves of the recipients injected with young F1, iF1,
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