SF3B1 homeostasis is critical for survival and therapeutic response in T cell leukemia.
SF3B1 homeostasis is critical for survival and therapeutic response in T cell leukemia.
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DOI：
10.1126/sciadv.abj8357
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发表时间：
2022-01-21
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Ntziachristos P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han C;Khodadadi-Jamayran A;Lorch AH;Jin Q;Serafin V;Zhu P;Politanska Y;Sun L;Gutierrez-Diaz BT;Pryzhkova MV;Abdala-Valencia H;Bartom ET;Buldini B;Basso G;Velu SE;Sarma K;Mattamana BB;Cho BK;Obeng RC;Goo YA;Jordan PW;Tsirigos A;Zhou Y;Ntziachristos P
非经典mRNA转录本的产生与细胞转化有关。受我们先前关于T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞对SF 3B 1抑制剂的敏感性的研究结果的驱动，我们确定了SF 3B 1抑制剂在体内阻断T-ALL生长，而没有明显的相关毒性。我们还揭示了通过去泛素化的U2复合物组分SF 3B 1的蛋白质稳定化。我们的研究表明，SF 3B 1抑制扰乱外显子跳跃，导致无义介导的衰变和DNA损伤反应相关的转录水平降低，如丝氨酸/苏氨酸激酶CHEK 2，和受损的DNA损伤反应。我们还发现，SF 3B 1抑制导致R环形成的普遍减少。我们进一步证明了临床上使用的SF 3B 1抑制剂与CHEK 2抑制剂和化疗药物协同作用以阻断白血病生长。我们的研究提供了剪接成分的翻译后调节的原则和相关的作用和治疗意义的U2复合物在T细胞白血病的证据。剪接因子SF 3B 1在蛋白质水平上受到调控，是T细胞白血病的治疗靶点。
The production of noncanonical mRNA transcripts is associated with cell transformation. Driven by our previous findings on the sensitivity of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells to SF3B1 inhibitors, we identified that SF3B1 inhibition blocks T-ALL growth in vivo with no notable associated toxicity. We also revealed protein stabilization of the U2 complex component SF3B1 via deubiquitination. Our studies showed that SF3B1 inhibition perturbs exon skipping, leading to nonsense-mediated decay and diminished levels of DNA damage response–related transcripts, such as the serine/threonine kinase CHEK2, and impaired DNA damage response. We also identified that SF3B1 inhibition leads to a general decrease in R-loop formation. We further demonstrate that clinically used SF3B1 inhibitors synergize with CHEK2 inhibitors and chemotherapeutic drugs to block leukemia growth. Our study provides the proof of principle for posttranslational regulation of splicing components and associated roles and therapeutic implications for the U2 complex in T cell leukemia. The splicing factor SF3B1 is regulated at the protein level and is a therapeutic target in T cell leukemia.
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DOI：
10.1083/jcb.200611086
发表时间：
2007-09-24
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Durand S;Cougot N;Mahuteau-Betzer F;Nguyen CH;Grierson DS;Bertrand E;Tazi J;Lejeune F
通讯作者：
Lejeune F
影响因子：
64.5
作者：
Ji X;Zhou Y;Pandit S;Huang J;Li H;Lin CY;Xiao R;Burge CB;Fu XD
通讯作者：
Fu XD
影响因子：
7.3
作者：
Arienti, KL;Brunmark, A;Breitenbucher, JG
通讯作者：
Breitenbucher, JG
影响因子：
11.2
作者：
Ghosh, Jagadish C.;Dohi, Takehiko;Altieri, Dario C.
通讯作者：
Altieri, Dario C.
影响因子：
8.8
作者：
Darman, Rachel B.;Seiler, Michael;Buonamici, Silvia
通讯作者：
Buonamici, Silvia