Small-Molecule targeting of translation initiation for cancer therapy.
Small-Molecule targeting of translation initiation for cancer therapy.
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DOI：
10.18632/oncotarget.1186
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发表时间：
2013-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Halperin JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aktas BH;Qiao Y;Ozdelen E;Schubert R;Sevinc S;Harbinski F;Grubissich L;Singer S;Halperin JA
翻译起始在调节细胞生长和肿瘤发生中起着关键作用。我们在这里报告，通过小分子量化合物诱导eIF 2 α磷酸化来抑制翻译起始，限制了eIF 2·GTP·Met-tRNAi三元复合物的可用性，并在体外抑制了癌细胞的增殖，在体内抑制了肿瘤生长。限制三元复合物的可用性优先下调癌细胞以及从人癌症动物模型或癌症患者切除的肿瘤中的生长促进蛋白的表达并上调ER应激反应基因的表达。这些发现提供了第一个直接的证据，在体内的小分子的基因特异性表达的翻译控制，并表明翻译起始因子是真正的机制特异性抗癌药物的发展目标。
Translation initiation plays a critical role in the regulation of cell growth and tumorigenesis. We report here that inhibiting translation initiation through induction of eIF2α phosphorylation by small-molecular-weight compounds restricts the availability of the eIF2·GTP·Met-tRNAi ternary complex and abrogates the proliferation of cancer cells in vitro and tumor growth in vivo. Restricting the availability of the ternary complex preferentially down-regulates the expression of growth-promoting proteins and up-regulates the expression of ER stress response genes in cancer cells as well as in tumors excised from either animal models of human cancer or cancer patients. These findings provide the first direct evidence for translational control of gene-specific expression by small molecules in vivo and indicate that translation initiation factors are bona fide targets for development of mechanism-specific anti-cancer agents.
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