CBFβ-SMMHC Inhibition Triggers Apoptosis by Disrupting MYC Chromatin Dynamics in Acute Myeloid Leukemia.
CBFβ-SMMHC Inhibition Triggers Apoptosis by Disrupting MYC Chromatin Dynamics in Acute Myeloid Leukemia.
复制标题
DOI：
10.1016/j.cell.2018.05.048
复制
发表时间：
2018-06-28
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Castilla LH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pulikkan JA;Hegde M;Ahmad HM;Belaghzal H;Illendula A;Yu J;O'Hagan K;Ou J;Muller-Tidow C;Wolfe SA;Zhu LJ;Dekker J;Bushweller JH;Castilla LH
融合癌蛋白cbf - β- smmhc在16号染色体倒置的白血病病例中表达，通过改变转录因子RUNX1的活性来驱动白血病的发生和维持。在这里，我们证明CBFβ-SMMHC通过中和runx1介导的MYC表达抑制来维持细胞活力。在药物抑制cbf - β- smmhc /RUNX1相互作用后，RUNX1在三个MYC远端增强子上的结合增加。在那里，它通过介导SWI/SNF复合物组分BRG1被polycomb- repression复合物组分RING1B取代，从而抑制MYC表达，导致细胞凋亡。CBFβ-SMMHC抑制剂与BET-抑制剂JQ1联合可消除人细胞和小鼠模型中的inv（16）白血病。增强子相互作用分析表明，这三个增强子与MYC启动子物理连接，基因组编辑分析表明，它们在功能上与MYC表达的失调有关。这项研究揭示了CBFβ-SMMHC驱动白血病维持的机制，并表明靶向染色质活性的抑制剂可能在inv（16）白血病治疗中有效。
The fusion oncoprotein CBFβ-SMMHC, expressed in leukemia cases with chromosome 16 inversion, drives leukemia development and maintenance by altering the activity of the transcription factor RUNX1. Here we demonstrate that CBFβ-SMMHC maintains cell viability by neutralizing RUNX1-mediated repression of MYC expression. Upon pharmacologic inhibition of the CBFβ-SMMHC/RUNX1 interaction, RUNX1 shows increased binding at three MYC distal enhancers. There it represses MYC expression by mediating the replacement of SWI/SNF complex component BRG1 with polycomb-repressive complex component RING1B, leading to apoptosis. Combining the CBFβ-SMMHC inhibitor with the BET- inhibitor JQ1 eliminates inv(16) leukemia in human cells and a mouse model. Enhancer-interaction analysis indicated that the three enhancers are physically connected with the MYC promoter, and genome-editing analysis demonstrated that they are functionally implicated in deregulation of MYC expression. This study reveals a mechanism whereby CBFβ-SMMHC drives leukemia maintenance, and suggests that inhibitors targeting chromatin activity may prove effective in inv(16) leukemia therapy.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1038/nrg3454
发表时间：
2013-06
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Hnisz D;Abraham BJ;Lee TI;Lau A;Saint-André V;Sigova AA;Hoke HA;Young RA
通讯作者：
Young RA
影响因子：
64.5
作者：
Castilla, LH;Wijmenga, C;Liu, PP
通讯作者：
Liu, PP
影响因子：
15.9
作者：
GOWDA, SD;KOLER, RD;BAGBY, GC
通讯作者：
BAGBY, GC
影响因子：
20.3
作者：
Choi, AHyun;Illendula, Anuradha;Kelliher, Michelle A.
通讯作者：
Kelliher, Michelle A.