Structural insight into p53 recognition by the 53BP1 tandem Tudor domain.
Structural insight into p53 recognition by the 53BP1 tandem Tudor domain.
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DOI：
10.1016/j.jmb.2010.03.024
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发表时间：
2010-05-14
影响因子：
5.6
通讯作者：
Kutateladze TG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Roy S;Musselman CA;Kachirskaia I;Hayashi R;Glass KC;Nix JC;Gozani O;Appella E;Kutateladze TG
肿瘤抑制因子 p53 和 DNA 修复因子 53BP1 调节基因转录和对基因毒性应激的反应。 DNA 损伤后，p53 在 Lys382 (p53K382me2) 处发生二甲基化，这种翻译后修饰可被 53BP1 识别。非组蛋白甲基赖氨酸标记识别的分子机制仍不清楚。在这里，我们报告了与 p53K382me2 肽结合的人 53BP1 串联 Tudor 结构域的 1.6 Å 分辨率晶体结构。在该复合物中，二甲基化的 Lys382 受到由四个芳香族残基和 53BP1 的天冬氨酸形成的笼中的一组疏水性和阳离子-π 相互作用的限制。 p53 的标志性 HKKme2 基序定义了特异性，通过 NMR 共振扰动、诱变、结合亲和力测量和对接模拟以及对与含有其他二甲基赖氨酸标记的 p53 肽（p53K370me2 和 p53K372me2）结合的 53BP1 晶体结构的分析来鉴定。染色质免疫沉淀和 DNA 修复测定表明，53BP1 Tudor 结构域与 p53K382me2 的结合可能促进 p53 在 DNA 损伤位点的积累，并促进 DNA 修复。总之，我们的数据详细介绍了 p53-53BP1 关联的分子机制，并为破译这种相互作用在 p53 和 53BP1 功能调节中的作用提供了基础。
The tumor suppressor p53 and DNA repair factor 53BP1 regulate gene transcription and responses to genotoxic stresses. Upon DNA damage, p53 undergoes dimethylation at Lys382 (p53K382me2), and this posttranslational modification is recognized by 53BP1. The molecular mechanism of the nonhistone methyllysine mark recognition remains unknown. Here we report a 1.6 Å resolution crystal structure of the tandem Tudor domain of human 53BP1 bound to a p53K382me2 peptide. In the complex, dimethylated Lys382 is restrained by a set of hydrophobic and cation-π interactions in a cage formed by four aromatic residues and an aspartate of 53BP1. The signature HKKme2 motif of p53, which defines the specificity, is identified through a combination of NMR resonance perturbations, mutagenesis, measurements of binding affinities and docking simulations and analysis of the crystal structures of 53BP1 bound to p53 peptides containing other dimethyllysine marks, p53K370me2 and p53K372me2. Binding of the 53BP1 Tudor domain to p53K382me2 may facilitate p53 accumulation at DNA damage sites and promote DNA repair as suggested by chromatin immunoprecipitation and DNA repair assays. Together, our data detail the molecular mechanism of the p53-53BP1 association and provide the basis for deciphering the role of this interaction in regulation of p53 and 53BP1 functions.
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影响因子：
4.8
作者：
Kachirskaia, Ioulia;Shi, Xiaobing;Gozani, Or
通讯作者：
Gozani, Or
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
21.3
作者：
Fernandez-Capetillo, O;Chen, HT;Nussenzweig, A
通讯作者：
Nussenzweig, A
DOI：
10.1083/jcb.153.3.613
发表时间：
2001-04-30
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Rappold I;Iwabuchi K;Date T;Chen J
通讯作者：
Chen J
DOI：
10.1107/s090744499900935x
发表时间：
1999-10-01
期刊：
ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-BIOLOGICAL CRYSTALLOGRAPHY
影响因子：
--
作者：
Pflugrath, JW
通讯作者：
Pflugrath, JW