Embryonic Stem Cell Differentiation Is Regulated by SET through Interactions with p53 and β-Catenin.
Embryonic Stem Cell Differentiation Is Regulated by SET through Interactions with p53 and β-Catenin.
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DOI：
10.1016/j.stemcr.2020.11.004
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发表时间：
2020-12-08
影响因子：
5.9
通讯作者：
Meshorer E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Harikumar A;Lim PSL;Nissim-Rafinia M;Park JE;Sze SK;Meshorer E
多功能组蛋白伴侣 SET 对于小鼠胚胎发育至关重要。此前，我们发现 SET 是胚胎干细胞 (ESC) 分化过程中快速下调的一个因子，这表明 SET 在维持多能性中可能发挥作用。在这里，我们探讨 SET 在早期分化中的功能。利用免疫沉淀结合 LC-MS/MS 进行蛋白质定量，我们发现了 SET 调节谱系规范的因子和复合物，包括 P53 和 β-连环蛋白。 SET 敲除 (KO) ESC 中 P53 的敲除部分挽救了分化过程中谱系标记的失调。矛盾的是，尽管活性 β-catenin 水平降低，但 SET-KO ESC 却显示出多个 Wnt 靶基因的表达增加。对 RNA 测序数据集的进一步分析暗示了 SET 和 TCF 蛋白（Wnt 信号传导的末端效应器）之间的共同调节关系。总体而言，我们发现 P53 和 β-catenin 在 SET 调节的早期分化中发挥作用，并提出 SET 在 β-catenin-TCF 调节轴上发挥作用的假设。 SET 的缺失会损害 ESC 的增殖并破坏多能状态 SET 直接与 P53 和 β-catenin 相互作用 P53 部分导致 SET-KO ESC 中谱系标记的表达紊乱 SET 的缺失会反式激活 β-catenin 并增强 Wnt 基因表达 此前，Mehorer 及其同事发现 ESC 分化后 SETα 会快速下调。这项研究表明，SET 与 P53 的相互作用导致了 SET-KO ESC 中观察到的谱系标记表达缺陷。矛盾的是，尽管经典 Wnt 信号传导在没有 SET 的情况下被激活，但观察到活性 β-catenin 水平较低，这表明 SET 介导的核 β-catenin 重新分布。
The multifunctional histone chaperone, SET, is essential for embryonic development in the mouse. Previously, we identified SET as a factor that is rapidly downregulated during embryonic stem cell (ESC) differentiation, suggesting a possible role in the maintenance of pluripotency. Here, we explore SET's function in early differentiation. Using immunoprecipitation coupled with protein quantitation by LC-MS/MS, we uncover factors and complexes, including P53 and β-catenin, by which SET regulates lineage specification. Knockdown for P53 in SET-knockout (KO) ESCs partially rescues lineage marker misregulation during differentiation. Paradoxically, SET-KO ESCs show increased expression of several Wnt target genes despite reduced levels of active β-catenin. Further analysis of RNA sequencing datasets hints at a co-regulatory relationship between SET and TCF proteins, terminal effectors of Wnt signaling. Overall, we discover a role for both P53 and β-catenin in SET-regulated early differentiation and raise a hypothesis for SET function at the β-catenin-TCF regulatory axis. Loss of SET impairs proliferation of ESCs and disrupts the pluripotent state SET directly interacts with P53 and β-catenin P53 partially contributes to disturbed expression of lineage markers in SET-KO ESCs Loss of SET transactivates β-catenin and enhances Wnt gene expression Previously, Meshorer and colleagues identified the rapid downregulation of SETα following ESC differentiation. This study reveals that interaction of SET with P53 contributes to defects in lineage marker expression observed in SET-KO ESCs. Paradoxically, although canonical Wnt signaling is activated in the absence of SET, lower levels of active β-catenin are observed, suggesting a SET-mediated redistribution of nuclear β-catenin.
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影响因子：
5.9
作者：
Edupuganti RR;Harikumar A;Aaronson Y;Biran A;Sailaja BS;Nissim-Rafinia M;Azad GK;Cohen MA;Park JE;Shivalila CS;Markoulaki S;Sze SK;Jaenisch R;Meshorer E
通讯作者：
Meshorer E
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Heindryckx B
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作者：
Carthy, CM;Granville, DJ;McManus, BM
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